代谢-免疫-结直肠癌因果通路的多组学整合研究：SLC6A19作为ω-3脂肪酸表观遗传调控的关键靶点

这篇研究通过整合多组学数据（GWAS/EWAS/eQTL）结合功能实验，揭示了ω-3脂肪酸（FAw3byFA）通过效应记忆CD4+ T细胞（10%介导）和CpG位点（cg06817802等）调控SLC6A19表达，从而影响结直肠癌（CRC）风险的分子机制。研究发现SLC6A19在CRC中显著下调，其过表达可抑制肿瘤增殖迁移（CCK-8/Transwell实验），并与CD4+ T细胞浸润正相关，为代谢-免疫-CRC轴提供了新的治疗靶点。

　　

引言

结直肠癌（CRC）作为全球第三大高发恶性肿瘤，其发病机制与代谢-免疫交互作用密切相关。近年来，ω-3多不饱和脂肪酸（PUFA）的促癌/抑癌争议备受关注。传统观点认为ω-3 PUFA具有抗炎特性，但本研究通过孟德尔随机化（MR）分析意外发现，遗传预测的高ω-3脂肪酸比例（FAw3byFA）与CRC风险正相关（OR=1.22，P=2.51×10^-7），提示其作用可能具有微环境依赖性。

方法学创新

研究团队采用因果推断框架整合六层数据：

1. 1.

   代谢组：分析233种循环代谢物与CRC的MR关联

2. 2.

   免疫组：检测731种免疫特征（如效应记忆CD4⁺ T细胞绝对计数）的介导作用

3. 3.

   表观组：通过甲基化数量性状位点（mQTL）定位ω-3相关CpG位点（如cg06817802）

4. 4.

   转录组：融合SMR和FUMAGWAS筛选出SLC6A19等7个交叉基因

5. 5.

   功能验证：在HCT116/SW480细胞系中通过CCK-8、伤口愈合实验验证表型

6. 6.

   体内模型：过表达SLC6A19使裸鼠移植瘤体积减少40%（P<0.001）

关键发现

1. 1.

   免疫介导机制：FAw3byFA通过提升效应记忆CD4⁺ T细胞数量（β=0.16）间接增加CRC风险，贡献率达10%

2. 2.

   表观遗传桥梁：cg06817802位点低甲基化通过mQTL-eQTL共定位调控SLC6A19表达（PP.H4≈0.97）

3. 3.

   靶点功能：

   • •

     SLC6A19在TCGA-COAD中表达量降低2.3倍（P<0.001）

   • •

     过表达使CRC细胞迁移能力下降60%（Transwell，P<0.01）

   • •

     与CD8⁺ T细胞浸润呈显著正相关（r=0.22，P=0.003）

临床意义

该研究首次揭示ω-3脂肪酸可能通过"代谢物-CpG-CD4⁺ T细胞-SLC6A19"轴促进CRC进展。SLC6A19作为氨基酸转运体，其表达缺失可能通过破坏肠道上皮-免疫细胞代谢对话（如谷氨酰胺/亮氨酸转运）导致免疫监视失效。这一发现为开发基于代谢重编程的CRC免疫疗法提供了新思路。

局限与展望

当前数据主要基于欧洲人群，未来需在亚洲队列中验证。此外，cg06817802甲基化动态变化与ω-3摄入量的剂量效应仍需通过纵向研究明确。团队计划在类器官模型中结合CRISPR甲基化编辑技术深入解析SLC6A19的时空调控机制。