中国西部人群先天性肾性尿崩症AVPR2基因新突变的临床特征与遗传学分析

这篇研究聚焦中国西部人群先天性肾性尿崩症（NDI），通过分析11例患者的临床数据和基因检测结果，揭示了8种AVPR2基因突变（含3种新发突变），填补了该地区遗传性NDI的研究空白。研究明确了突变类型与表型（如高钠血症、肾盂扩张）的关联，为早期诊断和个体化治疗提供了重要依据。

　　

引言

先天性肾性尿崩症（NDI）是一种罕见的遗传性疾病，主要由精氨酸加压素受体2（AVPR2）和水通道蛋白2（AQP2）基因突变引起。AVPR2基因突变占90%的病例，呈X连锁隐性遗传，而AQP2突变（约10%）则为常染色体显性或隐性遗传。AVPR2基因位于Xq28，编码一种七次跨膜G蛋白偶联受体，介导抗利尿激素（AVP）的作用。患儿出生后数周即可出现尿液浓缩障碍，表现为多尿和低渗尿，但常因症状非特异性被延误诊断，导致生长迟缓、智力障碍甚至死亡。

材料与方法

研究纳入2015年至2024年四川大学华西第二医院儿科遗传代谢内分泌科确诊的11例先天性NDI患儿（10男1女）。诊断基于家族史、临床表现（如多尿、高钠血症）及基因检测，婴幼儿因配合度问题未行禁水/加压素试验。通过全外显子测序（WES）分析患者及家系成员的基因变异，结合致病性数据库和生物信息学算法筛选临床相关突变。

结果

临床特征：患儿发病年龄为1个月至7岁，均表现为生长迟缓和多饮多尿，10例伴高钠血症（血钠>145?mmol/L），4例出现肾盂扩张，3例垂体MRI显示后叶高信号缺失。

基因突变：共发现8种AVPR2突变，包括6种错义突变（如p.Ser167Leu、p.Cys112Arg）和3种新突变——p.Ile46Serfs145（移码突变）、p.Ile177del（缺失突变）和p.Ser327Ilefs30（重复突变）。突变分布跨越受体胞外区、跨膜区和胞内区（图1）。家系分析显示除1例为新发突变外，其余均遗传自杂合子母亲（图2）。

讨论

突变机制：AVPR2突变可分为三类：I型（受体表达于细胞表面但功能缺陷）、II型（细胞内运输障碍）和III型（mRNA降解）。本研究发现的p.Ile177del位于第三跨膜域，可能影响受体折叠；而p.Ser327Ilefs*30导致C端截短，干扰G蛋白偶联信号传导。

临床异质性：女性携带者因X染色体随机失活可表现症状，如2例母亲有多尿史。高钠血症严重程度与突变类型相关，如p.Ile46Serfs*145患儿血钠高达173.6?mmol/L，且伴肾盂扩张，提示特定突变可能导致更严重的电解质紊乱和泌尿系统并发症。

治疗与预后：患儿通过低盐饮食、氢氯噻嗪（3?mg/kg/天）或联合阿米洛利治疗，尿量控制良好。新型疗法如基因编辑尚处探索阶段。

结论

该研究首次系统报道了中国西部人群AVPR2突变谱，拓展了NDI的基因型-表型关联认知。3种新突变的发现为后续功能研究奠定基础，强调早期基因检测对改善预后的重要性。未来需扩大样本以验证地域和社会经济因素对疾病表型的影响。