综述：USP39在癌症免疫的十字路口：通过RNA剪接和泛素信号调控免疫逃逸与免疫治疗应答

这篇综述系统阐述了去泛素化酶USP39（Ubiquitin Specific Protease-39）在DNA损伤修复、RNA剪接（如调控CTLA-4剪接）和泛素信号通路中的双重作用，重点揭示了其通过稳定β-catenin/CHK2等关键靶点促进肿瘤进展，并通过免疫检查点分子调控肿瘤微环境（TME）耐药性的机制，为开发靶向USP39克服免疫治疗抵抗（如PD-1/CTLA-4抑制剂）提供了新视角。

　　

USP39的结构之谜

USP39作为泛素特异性蛋白酶家族成员，拥有C₂H₂锌指结构域（ZnF）和缺乏典型催化活性的UCH结构域。尽管其UCH域无法切割泛素C端，实验却证实USP39通过非经典机制发挥去泛素化功能，例如稳定CHK2蛋白并调控DNA损伤应答。这种“矛盾”特性暗示其可能存在未知协同作用域或变构调节机制。

RNA剪接的幕后推手

USP39是U4/U6·U5三小核核糖核蛋白（tri-snRNP）的核心组分，通过调控前体mRNA剪接影响多种癌症进程。在肝癌中，它通过选择性剪接KANK2基因外显子促进肿瘤增殖；在调节性T细胞（Tregs）中，USP39介导的CTLA-4剪接增强可抑制抗肿瘤免疫，而敲除USP39能显著恢复T细胞活性。这种剪接调控的普适性使其成为肿瘤免疫治疗的潜在靶标。

癌症进程中的双面角色

在肝癌（HCC）中，USP39通过去泛素化稳定ZEB1和β-catenin，驱动上皮-间质转化（EMT）和Wnt通路激活；在胶质瘤中，它直接结合Cyclin B1延缓其降解，加速G₂/M期转换。值得注意的是，USP39与E3连接酶TRIM26的相互作用形成动态平衡——前者抑制后者对ZEB1的泛素化降解，后者则通过负反馈调节USP39的剪接功能，这种互作网络为靶向干预提供了新思路。

免疫调控的隐藏开关

USP39通过双重机制参与免疫逃逸：一方面，它通过STAT1去泛素化增强I型干扰素信号对抗病毒感染；另一方面，在SARS-CoV-2感染中，USP39却通过稳定病毒E蛋白促进复制。在肿瘤微环境中，USP39介导的HMGA2剪接增强可促进卵巢癌转移，而其调控的VEGF-A165b剪接抑制则加速肾细胞癌（RCC）血管生成。这种上下文依赖性功能凸显了精准靶向的必要性。

治疗困境与突破方向

当前针对USP39的抑制剂开发面临两大挑战：传统催化域抑制剂因UCH域失活而失效，而靶向ZnF结构域或蛋白互作界面（如与SRSF6/HNRNPC的结合）的策略尚在探索中。联合免疫检查点阻断可能是突破口——在黑色素瘤中，抑制USP39能下调ERK1/2通路增强化疗敏感性；在子宫内膜癌（EC）中，靶向USP39-PGK1互作可逆转糖酵解亢进。未来需结合类器官模型和单细胞测序进一步解析其组织特异性调控网络。

未解之谜与未来蓝图

USP39在帕金森病中表达下调与神经元退行相关，而在紫外线B（UVB）应激的视网膜中却显著上调，这种多组织异质性机制仍待阐明。此外，其SUMO化修饰（K6/K16等位点）在前列腺癌（PC）中的促增殖效应，以及乳酸介导的组蛋白乳酰化对USP39转录的调控，均为表观遗传干预提供了新靶点。构建条件性基因敲除动物模型将是验证这些假设的关键。