ART抑制期HIV感染者CD4/CD8比值异常的免疫代谢机制：CD8 T细胞代谢紊乱与稳态增殖的揭示

这篇研究揭示了抗逆转录病毒治疗（ART）抑制期HIV感染者（PLWH）在CD4细胞正常恢复情况下，CD4/CD8比值持续低下的免疫代谢机制。研究通过对比CD4/CD8比值（R<0.8/R>1.2）和CD4最低值（N≤350/N>350）分组，发现低比值患者存在CD8 T细胞葡萄糖摄取能力降低、端粒缩短趋势及更大的CD4相关病毒储存库（HIV DNA），而低CD4最低值患者则表现为CD4代谢基因表达异常。研究首次提出胸腺输出（sj/β TRECs）与病毒储存库的负相关性，为免疫重建障碍提供了新见解。

　　

背景

慢性HIV感染者（PLWH）即使实现病毒抑制和CD4细胞正常恢复（≥500个/mm³），仍存在免疫功能异常，尤其是CD4/CD8比值低下（R<0.8）的群体。这一比值被公认为疾病进展的可靠标志，但其背后的细胞机制尚不明确。

方法

研究纳入52例ART抑制3年以上的PLWH，按CD4/CD8比值分为R<0.8（n=28）和R>1.2（n=24）组，并依据CD4最低值（N）二次分组（N≤350/N>350）。通过分离CD4和CD8 T细胞，检测代谢相关基因（如Glut1、HK1、SDH）、葡萄糖摄取能力、端粒相对长度（RTL）、胸腺输出（sj/β TRECs比值）及CD4相关病毒储存库（HIV DNA）。

结果

代谢异常：R<0.8组CD8 T细胞在PMA刺激后葡萄糖摄取显著降低（p=0.007），而N≤350组CD4 T细胞的氧化磷酸化（OXPHOS）相关基因（SDH、PDH）表达下调，CD8 T细胞却呈现代谢亢进（Glut1、LDH表达升高）。

细胞衰老：N≤350组CD4和CD8 T细胞的端粒更短（p=0.033和p=0.051），而R<0.8组仅CD8 T细胞有缩短趋势（p=0.093）。

病毒储存库与胸腺功能：R<0.8组CD4病毒储存库更大（p=0.068），且储存库大小与CD4/CD8的sj/β TRECs比值呈负相关（r=-0.623，p=0.01）。胸腺输出减少可能通过增强外周增殖加速端粒损耗。

讨论

低CD4/CD8比值和低CD4最低值反映了不同的免疫损伤模式：前者以CD8代谢衰竭和病毒储存库扩展为特征，后者则表现为CD4代谢静止与CD8过度活化。胸腺功能减退可能通过限制新生T细胞供应，加剧外周增殖压力，进而促进病毒潜伏。研究为靶向免疫代谢（如GLUT1抑制剂）或胸腺重建（如IL-7）的干预策略提供了理论依据。

局限性与展望

样本量较小且缺乏健康对照，未来需结合单细胞测序明确T细胞亚群特异性代谢变化。探索CD8耗竭与病毒储存库的因果关系将是下一步重点。