基于深度卷积神经网络与双向长短期记忆网络的SARS-CoV-2变异株精准分类模型研究

这篇综述提出了一种结合卷积神经网络（CNN）和双向长短期记忆网络（BiLSTM）的混合深度学习模型，用于SARS-CoV-2刺突蛋白（Spike）基因序列的高精度分类。研究通过35,800条质量过滤序列训练，模型在测试集达到99.91%准确率，显著优于Nextclade等传统方法，并利用显著性映射解析了变异关键位点（如Omicron的P681H/K417N）。该技术为资源受限场景下的实时基因组监测提供了高效解决方案。

　　

引言

病原体分类是疫情监测的核心任务。传统PCR和宏基因组测序依赖参考数据库且计算成本高，而机器学习方法可通过核苷酸排列模式实现高效分类。深度学习（DL）通过非线性变换自动提取生物序列特征，如VirFinder利用k-mer频率分类病毒。SARS-CoV-2变异株（VOC）的刺突蛋白（S）突变（如N501Y、E484K）直接影响ACE2结合和免疫逃逸，成为分类的关键标志。

材料与方法

数据准备：从GISAID和NCBI Virus获取26,000条全长基因组，通过BLASTn提取刺突基因（NC_045512.2参考），MAFFT比对后统一长度至3,800 bp。数据集涵盖Alpha（B.1.1.7）、Beta（B.1.351）、Gamma（P.1）、Delta（B.1.617.2）和Omicron（B.1.1.529）五类变异株。

特征编码：采用独热编码（OHE），A/T/C/G分别对应[1,0,0,0]等四维向量，模糊碱基（如N）赋值为零向量，保留插入但忽略缺失。

模型架构：

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  CNN模块：4层Conv1D（滤波器54→7，核6→2），ReLU激活，MaxPooling1D降维，Dropout（0.5-0.1）防过拟合。

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  BiLSTM模块：512单元捕捉长程依赖，接全连接层（256→5单元），Softmax输出变异概率。

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  训练配置：Adam优化器，分类交叉熵损失，早停法（8轮耐心），30轮训练（批量1,000）。

结果

性能指标：10次实验平均测试准确率99.91%±0.03，ROC-AUC 0.9999。Omicron分类达100%，显著优于Nextclade（34.95%）。校准误差（ECE）仅0.0009，置信度可靠。

显著性分析：

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  Omicron：在201-208、429-437等区域呈现密集信号，对应其30余个突变（如T478K）。

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  Delta：特征分布于197-213和735-766位点，与L452R/P681R突变吻合。

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  Alpha：194-217位点强信号反映Δ69-70缺失。

模型压缩：量化后参数减少81%（9.3 MB→3.95 MB），推理速度提升32%，保持原精度。

讨论

技术优势：

1. 1.

   高效性：仅需刺突基因，适用于资源有限场景。

2. 2.

   可解释性：通过梯度显著性定位关键突变（如Beta的E484K）。

3. 3.

   鲁棒性：对模糊碱基和插入缺失具有容错能力。

应用场景：

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  实时监测中快速初筛样本，减少全基因组测序负担。

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  便携设备部署（如TensorFlow Lite）支持现场诊断。

局限与展望

当前模型对重组株识别不足，未来需整合全基因组特征和开放集识别算法。Transformer架构和异常检测技术可能进一步提升对新兴变异的捕捉能力。

结论

该CNN-BiLSTM模型为SARS-CoV-2变异分类提供了高精度、可解释的解决方案，其轻量化设计尤其适合发展中国家公共卫生系统，助力全球疫情响应。