综述：m6A：骨质疏松治疗的新策略

这篇综述系统阐述了N6-甲基腺苷（m6A）修饰在骨质疏松（OP）中的调控机制，重点分析了m6A甲基转移酶（如METTL3/METTL14复合体）、去甲基化酶（FTO/ALKBH5）和结合蛋白（YTHDF家族）通过调控间充质干细胞（MSCs）成骨/成脂分化、成骨细胞（OBs）功能及破骨细胞活性来影响骨代谢平衡的分子通路，并探讨了靶向m6A的小分子药物（如Cpd-564）和外泌体等治疗策略的转化潜力。

　　

m6A：骨质疏松治疗的新策略

1 引言

骨质疏松（OP）是以骨脆性增加为特征的全身性代谢性骨病，全球患者超2亿。骨代谢失衡的核心在于成骨细胞（OBs）介导的骨形成与破骨细胞主导的骨吸收动态平衡被打破。近年研究发现，RNA表观遗传修饰N6-甲基腺苷（m6A）通过调控间充质干细胞（MSCs）命运抉择、OB分化和破骨活化，成为干预OP的新靶点。

2 m6A及其调控蛋白的结构与功能

m6A是真核生物mRNA最常见的修饰，富集于RRACH（R=G/A, H=A/C/U）基序。其动态调控依赖三类蛋白：

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  甲基转移酶复合体（MTC）：由催化亚基METTL3/METTL14（MAC）与调控亚基WTAP/ZC3H13等（MACOM）组成，METTL3的锌指结构域（ZFD）识别RNA，而METTL14的RGG结构域稳定RNA结合。

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  去甲基化酶：FTO通过Fe(II)/α-酮戊二酸依赖的氧化反应将m6A逐步还原为腺苷；ALKBH5特异性作用于单链RNA。

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  阅读蛋白：YTHDF1-3通过YTH结构域"识别m6A，分别调控mRNA翻译（如招募eIF3）或降解（如募集CCR4-NOT复合体）。

3 m6A在OP中的调控机制

3.1 MSCs中的调控网络

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  促骨形成：METTL3通过m6A修饰VEGFA-188 mRNA促进BMSCs血管-成骨耦联；METTL14通过IGF2BP/Beclin-1轴诱导自噬并上调RUNX2表达。

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  抑骨形成：FTO通过降低RUNX2 mRNA稳定性抑制BMSCs成骨分化；ALKBH5通过PRMT6-PI3K/AKT轴阻碍MSCs矿化。

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  双向调控：METTL3通过PTH-PTH1R信号同时促进BMSCs成骨分化并抑制成脂分化；WTAP通过YTHDC1/miR-181a/c-SFRP1轴实现类似效果。

3.2 成骨细胞中的关键通路

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  负调控：METTL3通过miR-7212-5p/FGFR3轴抑制MC3T3-E1细胞分化。

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  正调控：FTO通过HSPA1A/NF-κB通路减少OB凋亡；ALKBH5通过稳定RUNX2 mRNA促进OB矿化。

3.3 破骨细胞的特异机制

外泌体circ_0008542通过"m6A开关"（1956位点）吸附miR-185-5p，解除其对RANK的抑制，该过程受METTL3正调控和ALKBH5负调控，最终影响破骨活化。

4 靶向治疗进展

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  METTL3抑制剂：Cpd-564可减轻老年大鼠OB衰老。

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  工程化外泌体：骨靶向肽修饰的BT-oe-METTL3-EXO通过FOXO1促进BMSCs成骨分化。

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  天然化合物：墨旱莲提取物楔叶泽兰内酯通过METTL3增强m6A修饰。

5 挑战与展望

m6A调控存在细胞特异性：METTL3在BMSCs中促骨形成却在MC3T3-E1细胞中抑分化，这种"双刃剑"效应可能与微环境信号网络（如Wnt/β-catenin、HSPA1A）交互作用有关。未来需探索：①m6A在衰老OB中的时空特异性；②FTO在骨稳态中的双向调节机制；③TRAF4-ALKBH5调控轴是否依赖m6A去甲基化活性。靶向m6A的药物设计需兼顾组织特异性与全身安全性。