达格列净通过抑制TLR4/Notch1/NF-κB通路改善硫代乙酰胺诱导的肝性脑病神经保护作用研究

本研究针对肝性脑病(HE)这一致死率高达50-90%的神经精神疾病，首次探讨了SGLT2抑制剂达格列净(DAPA)对硫代乙酰胺(TAA)诱导HE大鼠模型的神经保护机制。通过28天1 mg/kg DAPA干预发现，其能显著改善认知障碍（水迷宫逃逸潜伏期降低63%）和运动失调（转棒测试时间延长131%），并降低血氨水平54.92%。分子机制研究表明DAPA通过抑制TLR4/Notch1/NF-κB炎症通路（TLR4表达降低50%，Notch1降低55.65%），同时提升谷胱甘肽活性87.53%，发挥抗氧化和抗凋亡作用。该研究为HE治疗提供了新靶点，发表于《Metabolic Brain Disease》。

　　

肝性脑病(HE)作为肝功能衰竭最严重的神经系统并发症，一直是临床治疗的难点。当肝脏这个"人体化工厂"罢工时，血氨等神经毒素便会突破血脑屏障，引发星形胶质细胞水肿、脑水肿等一系列连锁反应，最终导致患者出现从性格改变到昏迷不等的神经精神症状。更棘手的是，现有治疗手段对高达90%的死亡率束手无策。在这生死攸关的医疗困局下，开罗大学研究团队独辟蹊径，将目光投向了降糖药达格列净(DAPA)——这个原本用于糖尿病治疗的SGLT2抑制剂，能否在HE战场开辟新战线？

研究采用硫代乙酰胺(TAA)单次腹腔注射(300 mg/kg)建立HE大鼠模型，模拟人类HE的典型病理特征。40只大鼠被分为对照组、DAPA预防组、TAA模型组和DAPA干预组。通过水迷宫和转棒测试评估认知运动功能，采用ELISA、RT-PCR和免疫组化等技术，系统研究了DAPA对血氨代谢、氧化应激、TLR4/Notch1/NF-κB信号通路及细胞凋亡的影响。

行为学参数显示，DAPA使水迷宫逃逸潜伏期显著降低62.97%，转棒测试时间提升131.17%，提示其有效改善TAA导致的认知障碍和运动失调。

血清生化分析发现DAPA使ALT、AST、ALP和血氨分别降低59.40%、37.77%、51.33%和54.92%，同时恢复白蛋白水平26.98%。

组织病理学证实DAPA减轻了肝脏桥接坏死和炎性浸润，海马区神经元变性也明显改善。

分子机制研究揭示DAPA使脑组织谷胱甘肽(GSH)提升87.53%，MDA降低52.86%；TLR4和Notch1基因表达分别降低50%和55.65%，下游NF-κB、TNF-α、IL-6水平显著下降。

这项研究首次阐明DAPA通过三重机制对抗HE：直接降低血氨减轻神经毒性；增强肝脏解毒功能改善代谢紊乱；最关键的是通过TLR4/Notch1/NF-κB轴抑制神经炎症。这种"一箭三雕"的作用机制，为临床转化提供了扎实的理论基础。特别值得注意的是，研究中使用的1 mg/kg剂量相当于人类临床剂量，且SGLT2抑制剂已有成熟的安全性数据，这大大缩短了从实验室到病床的距离。未来研究可进一步探索DAPA对HE不同分期的剂量效应，以及与其他降氨药物的协同作用，为攻克这一临床难题提供更多武器。