炎症因子与双相情感障碍的因果关联：一项双向双样本孟德尔随机化研究

这篇综述通过双向双样本孟德尔随机化（MR）分析，揭示了循环炎症因子（IL-17、MIP-1α、MCP-3）对双相情感障碍（BD）的因果效应（OR=1.119-1.084，p<0.05），为BD的免疫机制提供了遗传学证据，并提示抗炎干预的临床潜力。

　　

引言

双相情感障碍（BD）是一种致残性心境障碍，全球终生患病率超1%，其70%的遗传力涉及多基因架构。近年研究强调"低度炎症"是BD的核心病理特征，患者外周促炎因子（如IL-6、TNF-α）升高与脑结构异常相关。然而，观察性研究受限于样本异质性和混杂因素，无法明确炎症因子与BD的因果方向。本研究采用孟德尔随机化（MR）方法，利用全基因组关联研究（GWAS）数据，首次系统评估41种循环炎症因子与BD的双向因果关系。

研究方法

研究设计遵循MR三大核心假设：

1. 1.

   数据来源：炎症因子GWAS数据来自8293名芬兰人队列，BD数据源自精神病基因组学联盟（41,917病例/371,549对照）。

2. 2.

   工具变量筛选：对炎症因子采用宽松阈值（p<5×10^?6），BD采用严格阈值（p<5×10^?8），排除与混杂因素（如吸烟、睡眠障碍）相关的SNP，最终保留218个SNP，F统计量14.62-113.17。

3. 3.

   分析方法：采用逆方差加权（IVW）为主分析，辅以MR-Egger、加权中位数等方法，并通过Cochran's Q检验、MR-PRESSO和留一法验证稳健性。

关键发现

炎症因子→BD的因果效应

IVW分析显示：

• •

  IL-17水平升高使BD风险增加11.9%（OR=1.119，95%CI=1.021–1.226，p=0.016）

• •

  MIP-1α（CCL3）增加8.4%风险（OR=1.084，95%CI=1.002–1.174，p=0.044）

• •

  MCP-3（CCL7）增加6.0%风险（OR=1.060，95%CI=1.001–1.122，p=0.046）

敏感性分析显示无显著异质性（Q检验p>0.05）或水平多效性（MR-Egger截距p>0.05），提示结果可靠。值得注意的是，IL-17通过Th17/Treg细胞失衡促进神经炎症，其水平与BD病程正相关，而抗IL-17单抗（如ixekizumab）在抑郁症中显示治疗潜力。

BD→炎症因子的反向因果

仅发现BD对IL-8的微弱保护效应（IVW OR=0.866，p=0.021），但存在水平多效性（MR-Egger截距p=0.020），证据强度不足。这表明BD可能不直接驱动炎症因子变化。

机制探讨

三类关键因子的协同作用值得关注：

1. 1.

   IL-17：通过激活小胶质细胞、破坏血脑屏障，诱发氧化应激和突触修剪异常。

2. 2.

   MIP-1α：作为中性粒细胞趋化因子，在BD患者皮层胶质细胞中高表达。

3. 3.

   MCP-3：由星形胶质细胞分泌，促进小胶质细胞活化。

   三者可能通过IL-17信号通路形成正反馈循环，例如IL-17可诱导MCP-3表达（体外实验证实），而MIP-1α与BD躁狂症状呈正相关。

临床启示

研究支持将外周炎症因子作为BD的生物标志物，尤其IL-17可能成为：

• •

  分期指标：其水平随BD病程和发作状态（抑郁期低、躁狂期高）动态变化

• •

  治疗靶点：锂盐和抗炎药可通过降低IL-17改善症状

• •

  干预窗口：早期抗炎治疗或可阻断神经炎症级联反应

局限性

1. 1.

   人群局限性：数据仅来自欧洲血统，缺乏跨种族验证

2. 2.

   未分层分析：BD亚型（I型/II型）和发作期数据缺失

3. 3.

   残留多效性：虽经严格筛选，SNP可能通过未知通路影响结果

结论

这项研究为炎症因子（尤其IL-17/MIP-1α/MCP-3）驱动BD发病的因果假说提供了Ⅰ类遗传证据，深化了"免疫-神经"交互机制的理解，为BD的精准防诊治提供了新思路。未来需开展跨种族队列研究和靶向IL-17通路的临床试验。