综述：慢性肾脏病中的内皮功能障碍及治疗进展

这篇综述系统阐述了慢性肾脏病(CKD)中内皮功能障碍的核心机制，包括氧化应激、炎症、糖萼损伤、缺血缺氧、细胞衰老和内皮-间质转化(EndMT)，并重点分析了DEARA、DPP-4i、GLP-1RA、RAASi、SGLT2i和MRA等新型药物通过调节NO生物利用度、NF-κB通路等靶点实现内皮保护的治疗策略，为延缓CKD进展和降低心血管风险提供了多维度干预思路。

　　

内皮功能障碍与慢性肾脏病的治疗进展

1 引言

慢性肾脏病(CKD)作为全球公共卫生问题，其心血管风险显著增加的核心病理机制是内皮功能障碍。肾脏内皮细胞具有高度异质性，分为肾小球、皮质和髓质等7个亚群，通过VEGF-A、BMP2等血管分泌因子维持微环境稳态。当内皮细胞失去血管舒张特性、激活增加且修复能力下降时，便形成与CKD进展密切相关的双向恶性循环。

2 内皮功能障碍的机制

2.1 氧化应激

NADPH氧化酶4(Nox4)是活性氧(ROS)主要来源，其上调会破坏细胞内稳态。SIRT1通过抑制Nox4活性减少ROS生成，而SIRT6过表达则通过激活Nrf2抗氧化通路抑制内皮细胞凋亡。AngII诱导的ROS依赖型p53/Bcl-2信号通路是导致内皮功能障碍的关键机制。

2.2 炎症

TNF-αR2和IL-6水平与CKD发病率正相关。血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)过表达会招募单核细胞黏附至血管壁。Klotho-FGF23轴功能受损会加剧NF-κB介导的炎症反应，而Klotho补充可逆转尿毒症诱导的内皮衰老。

2.3 缺血缺氧

缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)在高糖和低氧环境下表达上调。SGLT2i通过抑制HIF-1α活性改善糖尿病肾病(DKD)缺氧状态，而高密度脂蛋白(HDL)通过激活HIF-1α/HO-1通路减轻内皮损伤。

2.4 糖萼损伤

多配体蛋白聚糖4(SDC4)在衰老过程中细胞外域脱落增加，CXCR2过激活通过NF-κB通路导致糖萼降解。CKD患者糖萼厚度减少50%以上，EXT2等合成关键蛋白mRNA表达异常。

2.5 细胞衰老

衰老内皮细胞分泌IL-6、PAI-1等SASP因子，其中PAI-1会加剧肾小球损伤。SIRT1缺陷小鼠出现血管生成障碍，而Klotho补充可抑制NF-κB核转位。高磷血症通过上调ET-1加速内皮衰老。

2.6 内皮-间质转化

TGF-β是EndMT的核心通路，与IL-1β协同上调SM22α表达。Birc3通过MAPK/PI3K/Akt通路促进Drp1介导的线粒体分裂，而Rictor/mTORC2抑制可通过BNIP3增强自噬缓解纤维化。

3 治疗策略创新

4.1 DEARA

Sparsentan作为FDA批准的双重拮抗剂，在IgAN患者中使蛋白尿降低42%，其机制包括修复糖萼、减轻线粒体应激。PROTECT试验显示其较厄贝沙坦显著延缓eGFR下降斜率。

4.2 MRA

非甾体MRA非奈利酮在T1DM大鼠模型中降低TNF-α水平达60%，通过抑制RAGE/HMGB1/NF-κB通路减轻急性肾损伤(AKI)向CKD转化。

4.3 SGLT2i

达格列净使盐敏感性大鼠E-选择素表达降低35%，通过抑制NLRP3炎症小体改善内皮屏障功能。临床研究显示其可增加CD34⁺细胞中内皮标记物表达。

4.4 抗衰老治疗

Senolytics(如达沙替尼+槲皮素)在DKD患者中使衰老细胞负荷减少30%，而senomorphics(如雷帕霉素)通过间歇给药策略降低副作用。

5 未来展望

单细胞测序揭示的7种内皮亚群为精准治疗提供新靶点，而纳米载体(如装载Smad3 shRNA的纳米颗粒)可实现肾内皮特异性递送。多组学技术将推动内皮保护策略向个体化方向发展。