遗传决定的体重指数与弥漫性大B细胞淋巴瘤风险的多基因与孟德尔随机化分析

这篇研究通过多基因评分(PGS)和孟德尔随机化(MR)分析，首次证实遗传决定的体重指数(BMI)与弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)风险呈显著正相关(ORper SD=1.18, 95%CI:1.05-1.33)，为肥胖通过慢性炎症等机制促进淋巴瘤发生提供了遗传学证据。研究整合8项全基因组关联研究(GWAS)共10,629例非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者数据，发现BMI每增加1个标准差，DLBCL风险升高12%(p=0.03)，而腰臀比(WHR)等体脂分布指标与其他NHL亚型无显著关联。

　　

Abstract

肥胖与非霍奇金淋巴瘤(NHL)的关联长期存在争议。本研究通过整合8项欧洲血统人群的全基因组关联研究(GWAS)数据，构建体重指数(BMI)、腰臀比(WHR)及其BMI校正值(WHRadjBMI)的多基因评分(PGS)，首次证实遗传决定的高BMI与弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)风险显著相关。

What's New?

突破性发现高遗传BMI特异性增加DLBCL风险，而与其他常见NHL亚型无关。孟德尔随机化分析验证了这一因果关联，为肥胖相关淋巴瘤机制研究提供新方向。

1 INTRODUCTION

既往流行病学研究提示肥胖可能通过慢性炎症等机制增加B细胞淋巴瘤风险，但证据不一致。DLBCL作为侵袭性NHL亚型，与成年期BMI的关联最显著，而滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)等惰性亚型关联较弱。体脂分布指标WHR虽与心血管疾病明确相关，但其与NHL的关联研究较少且样本量不足。本研究利用遗传变异不受回顾性偏倚影响的优势，通过941个BMI相关SNP构建PGS，克服传统流行病学研究的局限性。

2 MATERIALS AND METHODS

研究纳入10,629例NHL患者(含3,857例DLBCL)和9,505例对照，覆盖8项GWAS数据。采用GIANT联盟鉴定的941个BMI、382个WHR和463个WHRadjBMI相关SNP构建PGS。通过逻辑回归计算比值比(OR)，并采用逆方差加权(IVW)、加权中位数等4种孟德尔随机化方法验证因果关联。

3 RESULTS

核心发现包括：

1. 1.

   BMI与DLBCL：遗传BMI每增加1个标准差，DLBCL风险升高18%(OR=1.18, p=0.005)，男性风险增幅达23%

2. 2.

   性别差异：男性CLL风险与BMI呈边缘性正相关(OR=1.17, p=0.05)，而WHRadjBMI高评分男性MZL风险降低40%(p=0.03)

3. 3.

   孟德尔验证：IVW方法显示BMI每增加1个标准差导致DLBCL风险升高12%(p=0.03)，加权中位数结果一致

4. 4.

   阴性结果：FL、CLL、MZL等其他亚型未显示显著关联

4 DISCUSSION

研究为IARC关于肥胖与DLBCL关联的"有限证据"等级提供了强力支持。遗传BMI与DLBCL的关联可能通过胰岛素样生长因子通路、慢性低度炎症等机制介导。男性特异性发现提示性激素可能调节肥胖致癌效应，但需更大样本验证。研究局限性包括仅针对欧洲人群，且WHRadjBMI相关SNP解释度仅3.9%。未来应深入探索BMI与DLBCL分子亚型的关联机制。

创新价值

首次通过遗传学证据明确肥胖与DLBCL的因果关联，为淋巴瘤预防提供新靶点。研究方法克服传统观察性研究的反向因果偏倚，为肿瘤流行病学提供范式参考。