纹状体投射皮层神经元中活动性厌食症抵抗的遗传特征研究

这篇研究采用创新的病毒介导核糖体亲和纯化(TRAP)技术，结合活动性厌食症(ABA)大鼠模型，首次揭示了前额叶皮层(mPFC)至伏隔核壳部(AcbSh)神经通路中1424个差异表达基因，发现线粒体功能基因上调与细胞骨架/突触相关基因下调是抵抗病理性体重减轻的关键分子特征，为理解神经性厌食症(AN)的神经环路特异性基因表达提供了新视角。

　　

ABSTRACT

研究通过整合神经影像学和全基因组关联研究(GWAS)证据，聚焦前额叶皮层(PFC)与纹状体在神经性厌食症(AN)病理机制中的作用。采用创新的病毒介导翻译核糖体亲和纯化(TRAP)技术，在活动性厌食症(ABA)大鼠模型中特异性标记mPFC-AcbSh投射神经元，鉴定出抵抗与易感表型间的1424个差异表达基因(DEGs)。

Methods

实验选用7周龄雌性Sprague-Dawley大鼠，通过立体定位手术在AcbSh注射逆行运输的AAVrg-pgk-Cre病毒，在mPFC注射Cre依赖的AAV5-FLEX-EGFPL10a TRAP构建体。ABA范式包括90分钟/天的限食期和自由活动跑轮。通过免疫沉淀核糖体结合mRNA进行RNA测序，比较抵抗型与易感型大鼠的转录组差异。

Results

行为学分析显示抵抗型大鼠能维持基线体重80%以上，摄食量显著高于易感型。转录组分析揭示：1）抵抗型大鼠线粒体功能基因(如Atp5mkI、Uqcr10)上调；2）易感型大鼠细胞骨架和突触相关基因(如Camk2a、Bdnf)下调；3）鉴定出5个与人类AN GWAS重叠的基因(Zc3h10、Myl6等)。中间表型大鼠显示独特的Shank1-3等神经发育障碍相关基因表达谱。

Discussion

研究发现mPFC-AcbSh通路低兴奋性可能通过增强线粒体功能和降低突触活性来抵抗ABA。与人类研究呼应的是，Erlec1基因下调可能通过内质网应激影响奖赏学习过程。值得注意的是，胆囊收缩素(Cck)在两种易感亚型中均下调，这与AN患者循环CCK降低的临床观察一致。通路富集分析提示神经退行性疾病相关通路在快速减重亚型中特异性激活。

研究创新性地将环路特异性基因表达与AN表型关联，为开发靶向干预策略提供了分子基础。未来需通过基因操纵验证关键DEGs的因果作用，并考察不同饮食限制范式对转录组的影响。该发现对理解AN异质性和开发个性化治疗具有重要意义。