PARP抑制剂在HRR功能健全的去势抵抗性前列腺癌中诱导独特转录程序的机制研究与临床意义

这篇研究揭示了PARP抑制剂（PARPi）在HRR（同源重组修复）功能健全的CRPC（去势抵抗性前列腺癌）中通过调控p53通路发挥独特抗肿瘤作用的机制。研究发现不同PARPi（奥拉帕尼/尼拉帕尼等）在HRR健全模型中能诱导差异化的转录组变化，并首次证实了PARPi通过稳定p53蛋白上调CDKN1A/DDB2等靶基因的表达。研究还发现非裔美国人（AA）与欧裔美国人（EA）患者间存在PARP1表达差异，为PARPi的精准用药提供了种族差异的新视角。

　　

PARP抑制剂在HRR功能健全CRPC中的独特作用机制

前列腺癌（PCa）作为男性第二大致死癌症，在非裔美国人（AA）群体中表现出更高的发病率和死亡率。这项研究通过多组学方法系统揭示了PARP抑制剂（PARPi）在HRR功能健全的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）模型中的独特作用机制。

PARP1表达与种族差异的临床发现

研究团队首先通过组织微阵列（TMA）分析了94例前列腺癌样本的PARP1蛋白表达和PARylation活性。结果显示在欧裔美国人（EA）样本中，PARP1表达和PARylation活性随着疾病进展（Gleason评分升高）显著增加；而在非裔美国人（AA）样本中，这种相关性明显减弱。这一发现提示PARPi治疗可能存在种族差异，为个性化用药提供了重要线索。

PARPi的差异化抗肿瘤效应

在五种临床PARPi（维利帕尼、鲁卡帕尼、奥拉帕尼、尼拉帕尼和他拉唑帕尼）的体外实验中，研究观察到明显的剂量效应差异。C4-2（AR⁺ CRPC）细胞对PARPi最为敏感，而DU145（AR^- CRPC）细胞表现出较强的耐药性。值得注意的是，在雄激素剥夺治疗（ADT）条件下，所有PARPi都显示出更强的抗增殖效果，这为临床联合用药方案提供了实验依据。

转录组学的突破性发现

通过RNA测序分析，研究首次系统比较了五种PARPi对HRR健全CRPC细胞转录组的影响。奥拉帕尼调控的基因数量最多（2721个），而他拉唑帕尼影响最小（50个）。特别值得注意的是，所有PARPi都共同上调了四个p53通路相关基因：DDB2、UQCRQ、CDKN1A和RPS4X。

p53通路的关键调控作用

在p53野生型（WT）细胞系（C4-2、LNCaP和22RV1）中，PARPi处理6小时后即可检测到p53蛋白的显著稳定，并伴随CDKN1A和DDB2等靶基因的上调。而在p53突变型DU145细胞中，这种调控作用完全消失。通过siRNA敲低p53实验证实，p53的缺失会显著减弱PARPi的抗增殖效果和靶基因诱导能力。

临床转化价值

研究还发现PEITC（苯乙基异硫氰酸酯）能够恢复p53突变细胞的PARPi敏感性，在DU145模型中显示出协同抗肿瘤效应。通过分析TCGA和SU2C数据库，研究者指出CDKN1A和DDB2在转移性PCa中表达降低，且与p53突变状态相关，这为PARPi治疗的生物标志物开发提供了新思路。

这项研究不仅揭示了PARPi在HRR健全CRPC中的新作用机制，还首次系统比较了不同PARPi的转录调控特征，为临床精准用药提供了重要依据。特别是发现的种族差异和p53状态对疗效的影响，将推动前列腺癌个性化治疗策略的优化发展。