人类心脏“年龄组学”：心肌分子表达的年龄特异性变化及其在心血管疾病中的意义

这篇综述通过多组学分析（转录组、蛋白质组、代谢组和脂质组）结合生物信息学建模，首次系统描绘了健康人类心脏衰老的分子图谱。研究发现老年心脏中钙信号（SERCA2）和收缩装置（MYH6）相关蛋白下调，同时伴随长链脂肪酸积累、糖酵解和β氧化通路紊乱，揭示了心脏衰老过程中能量代谢重构与收缩功能减退的分子关联，为理解年龄相关性心脏病（CVD）提供了全新视角。

　　

1 引言

全球人口老龄化加剧使年龄成为心血管疾病（CVD）的核心风险因素。尽管动物模型已揭示部分心脏衰老机制，但其与人类心脏的转化差异限制了研究价值。本研究利用独特的移植前冷冻保存健康心脏样本（年轻组≤25岁，老年组≥50岁），通过多组学技术首次构建人类心脏衰老的分子图谱，数据已公开于交互式平台（https://humancardiac.shinyapps.io/ageing/）。

2 方法

样本来自澳大利亚圣文森特医院心脏移植库，经病理学确认无结构性异常。采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）进行靶向代谢组学，结合转录组、蛋白质组和脂质组分析，并通过生物物理模型模拟钙信号与氧化磷酸化过程。

3 结果

3.1 蛋白质组特征

老年组中钙泵蛋白SERCA2（ATP2A2，FC=0.69）和α-肌球蛋白重链（MYH6，FC=0.36）显著下调，而溶酶体蛋白酶（如CTSD，FC=2.01）和载脂蛋白（APOE，FC=2.36）上调。网络分析显示NDUFAB1（线粒体复合体I亚基）和SOD2（超氧化物歧化酶）为关键枢纽节点。

3.2 代谢重编程

老年心脏呈现：

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  氨基酸匮乏：10种蛋白源性氨基酸（如酪氨酸FC=0.61）和肌酸（FC=0.71）减少

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  氧化应激增强：氧化型谷胱甘肽（GSSG，FC=1.59）和NADPH（FC=2.28）积累，NAD⁺/NADH比值降低

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  能量代谢异常：TCA循环中间体（苹果酸/延胡索酸）和糖酵解产物（1,6-二磷酸果糖）增加，但磷酸肌酸/ATP比值下降

3.3 脂质组变异

长链脂肪酸（LCFA）相关脂类在老年组富集，包括：

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  溶酶体磷脂（LBPA/PG）升高

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  神经酰胺（Cer）与甘油三酯（TG）增加，后者与氧化应激标志物显著相关

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  酰基肉碱（AcCa）积累提示β氧化受损

3.4 计算模型验证

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  钙动力学模型：SERCA2下调导致钙瞬变延长（峰值降低35%，持续时间增加20%）和收缩力减弱

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  能量代谢模型：NAD⁺增加43%使老年心肌在高负荷下维持更高PCr/ATP比值，可能为代偿机制

4 讨论

研究揭示了人类心脏衰老的三大特征：

1. 1.

   收缩装置退化：SERCA2和MYH6减少可能直接导致舒张功能障碍，这与心力衰竭（HF）病理特征部分重叠但程度较轻

2. 2.

   代谢灵活性丧失：从脂肪酸氧化向糖酵解偏移，伴随LCFA和TG蓄积

3. 3.

   防御系统激活：溶酶体清除（CTSD↑）和抗氧化（NADPH↑）通路增强反映细胞应对衰老压力的适应

值得注意的是，蛋白质与转录组数据相关性仅4.3%（APOE除外），提示翻译后调控在心脏衰老中的主导作用。性别分析发现mTOR通路仅在老年女性中激活，可能与女性更高的HFpEF风险相关。

5 结论

该研究建立了首个健康人类心脏衰老的多组学图谱，揭示钙处理异常和代谢重构是年龄相关性心功能减退的核心机制。数据资源（https://humancardiac.shinyapps.io/ageing/）为开发抗心脏衰老疗法提供了新靶点，特别是SERCA2激活剂和NAD⁺增强剂的潜在价值值得深入探索。