综述：超越负调控：IL-1R8和IL-1R2作为新型免疫检查点

这篇综述系统阐述了IL-1家族负调控受体IL-1R8（SIGIRR）和IL-1R2在炎症调控和免疫检查点功能中的双重作用。文章揭示了它们通过干扰TIR信号体组装（IL-1R8）或作为诱饵受体（IL-1R2）来调控IL-1R/TLR信号通路，在感染、自身免疫病和肿瘤微环境中展现出的"双刃剑"特性，特别强调了其在NK细胞（CD56+）、Tregs（Foxp3+）和髓系细胞中的免疫检查点功能，为靶向IL-1系统的精准治疗提供了新思路。

　　

IL-1R8：结构独特的免疫调节多面手

2.1 结构、互作蛋白与下游通路

IL-1R8以其独特的结构特征成为免疫调控的"分子开关"：胞外区仅含单个Ig样结构域，胞内TIR域存在两个关键氨基酸替换，并具有异常长的尾部结构。这种特殊构象使其能够：

• 干扰IL-1R/IL-18R/IL-33R复合物及TLRs的信号转导

• 阻断TIR域信号体组装，抑制MyD88-IRAK通路激活

• 通过抑制NF-κB、JNK和mTOR通路减少促炎因子产生

有趣的是，IL-1R8还作为IL-37的共受体，通过激活PTEN并抑制TAK1和炎症小体发挥抗炎作用。这种"双重身份"使其既能抑制促炎信号，又能转导抗炎信号。该受体在肠道、肾脏和肝脏上皮细胞以及NK细胞、树突状细胞中高表达，其表达受USP13介导的蛋白酶体降解调控。

2.2 在无菌性炎症和肿瘤免疫中的作用

在肠道炎症模型中，IL-1R8缺失导致NF-κB持续激活，增加结肠炎相关结直肠癌（CRC）易感性。类似地，B细胞中IL-1R8缺陷会引发淋巴增殖和淋巴瘤发生，证实其在抑制慢性炎症相关恶性转化中的保护作用。

然而在NK细胞中，IL-1R8却展现出"免疫刹车"的特性：

• 通过抑制IL-18驱动的JNK/mTOR通路限制IFN-γ产生

• 基因敲除可增强NK细胞对血行转移和肝癌的杀伤能力

• 人类NK细胞中siRNA沉默IL-1R8可提升CCL3等细胞因子分泌

IL-37/IL-1R8轴则通过抑制CD8⁺T细胞和DC活化促进肿瘤免疫逃逸，但在肝癌模型中又能重编程MDSCs，展现微环境依赖性。

2.3 感染免疫中的双刃剑

在结核杆菌、曲霉菌等感染中，IL-1R8缺失导致炎症失控和组织损伤；而在大肠杆菌、肺炎链球菌感染时，其缺陷反而增强髓系细胞清除病原体的能力。对MCMV病毒感染的调控尤为典型：IL-1R8缺陷小鼠表现出更强的NK细胞应答和病毒清除能力，凸显其在抗病毒免疫中的检查点功能。

IL-1R2：多形态的诱饵受体专家

3.1 结构与作用机制

IL-1R2是缺乏TIR域的"分子诱饵"，通过三种机制发挥抑制作用：

1）膜结合型：与IL-1R3形成非信号转导复合物，竞争性抑制IL-1α/β与IL-1R1结合

2）可溶型（sIL-1R2）：由蛋白酶切割产生，捕获细胞外IL-1及pro-IL-1β

3）胞内型：抑制pro-IL-1α加工，促进"安静"的细胞坏死

该受体在静息态髓系细胞高表达，受IL-4/IL-10/糖皮质激素上调，而被IFN-γ/LPS下调，与IL-1Ra的调控模式截然相反。

3.2 在炎症与免疫抑制中的调控网络

在类风湿关节炎模型中，表达IL-1R2的中性粒细胞通过调控成纤维细胞应答减轻炎症。单细胞测序发现：

• Tfr细胞（T follicular regulatory）组成性表达IL-1R2

• 条件性敲除导致IL-1α驱动的生发中心（GC）过度活化

• 用Anakinra（重组IL-1Ra）处理可逆转B细胞过度增殖

在肿瘤微环境中，三阴性乳腺癌（TNBC）模型显示：

• IL-1R2缺陷巨噬细胞重编程增强CD8⁺T细胞杀伤

• 联合抗PD-1治疗产生协同效应

• 患者组织中IL-1R2高表达预示不良预后

值得注意的是，肿瘤浸润Tregs中IRF4可直接调控IL1R2表达，形成具有更强抑制活性的效应Treg亚群，这种特性在CRC之外的大多数癌症中与不良预后相关。

3.3 重症感染中的免疫代谢重编程

在脓毒症和COVID-19中：

• 髓系前体细胞在IL-6/IL-10刺激下高表达IL1R2

• 形成HLA-DR^low的MS1单核细胞亚群

• sIL-1R2水平与SOFA评分和死亡率正相关

• 地塞米松治疗通过上调中性粒细胞IL-1R2发挥免疫调节作用

治疗展望与挑战

IL-1R8和IL-1R2的调控具有显著的细胞类型和微环境特异性：

• 在NK细胞中作为可靶向的免疫检查点

• 在髓系细胞中调控炎症与免疫抑制平衡

• 通过IL-37/IL-1R8轴或sIL-1R2实现精准干预

相较于已临床应用的IL-1Ra，靶向这些受体需要更精细的策略，如：

• 双特异性抗体定向递送

• 过继细胞治疗的基因编辑

• 组织特异性递药系统

这些进展将为感染、自身免疫病和肿瘤免疫治疗提供新的干预窗口，但需警惕细胞特异性调控可能带来的复杂生物学效应。