综述：NINJ1在铁死亡相关疾病中的结构、功能及诊断意义

这篇综述深入探讨了跨膜蛋白NINJ1（Ninjurin-1）在铁死亡（ferroptosis）中的核心作用，揭示了其通过寡聚化形成不规则膜孔引发质膜破裂（PMR）的分子机制。文章系统总结了NINJ1的结构特征、在炎症小体激活中的执行功能，及其作为诊断标志物在癌症、心血管疾病和脓毒症等铁死亡相关疾病中的潜力，为靶向治疗策略提供了新视角。

　　

引言

细胞死亡是生命活动中的重要环节，而铁死亡作为一种铁依赖性的非凋亡性调节性细胞死亡（RCD），自2012年被发现以来备受关注。其特征包括线粒体收缩、膜密度增加以及由铁依赖性脂质过氧化引发的质膜破裂。近年研究发现，NINJ1作为质膜破裂的关键执行者，通过形成“饼干切割”状膜孔释放危险相关分子模式（DAMPs），在炎症风暴相关疾病中扮演核心角色。

NINJ1的结构

NINJ1是一种进化保守的跨膜蛋白，其结构包含细胞外N端（ENT）结构域和两个跨膜螺旋（α3和α4）。冷冻电镜（cryo-EM）研究显示，激活后的NINJ1通过α1和α2螺旋插入质膜，形成两股反向平行的双丝结构。这种独特的构象变化依赖于Leu101-Ala11区介导的顺式相互作用和Asn60的N-糖基化修饰。与同源蛋白NINJ2相比，NINJ1的丝状结构更直且脂质分布呈离散点状，暗示其在膜破裂中的特异性功能。

NINJ1在铁死亡中的作用

关于NINJ1是否参与铁死亡仍存争议。部分研究表明，NINJ1缺失的细胞仍可发生铁死亡，提示其非必需性；而最新证据发现，铁死亡可诱导NINJ1寡聚化为质膜聚合物，介导后期DAMPs（如HMGB1和LDH）释放，但不影响早期脂质过氧化或钙内流。有趣的是，NINJ1还可能通过调控xCT转运体活性影响谷胱甘肽（GSH）合成，从而间接调节铁死亡敏感性。这种功能多样性可能源于细胞类型和刺激信号的差异。

诊断价值

临床研究揭示了NINJ1的疾病相关性：在卵巢癌中低表达预示不良预后，而在肝癌患者循环中可溶性NINJ1（sNinj1）水平与肿瘤分期正相关。心血管领域，NINJ1与动脉粥样硬化性卒中（LAA-AIS）和房颤（AF）血栓风险显著关联。此外，脓毒症患者血清NINJ1水平与SOFA评分呈正相关，提示其作为器官损伤标志物的潜力。

展望

未来研究需明确NINJ1在铁死亡中的时空特异性机制，开发靶向其寡聚化的抑制剂（如单克隆抗体），并探索基于NINJ1的快速诊断工具。跨学科合作将推动这一“膜孔形成专家”从基础研究向临床转化，为铁死亡相关疾病提供精准诊疗策略。