FPR2激动剂通过ELOVL6通路减轻血管再狭窄的新机制研究

这篇研究揭示了甲酰肽受体2（FPR2）在血管再狭窄中的关键作用，通过动物模型和临床样本证实FPR2激动剂BMS-986235可通过抑制血管平滑肌细胞（VSMC）去分化和M2巨噬细胞积聚，靶向脂肪酸延长酶6（ELOVL6）通路，显著减轻新生内膜增生。该研究为再狭窄治疗提供了新型GPCR靶点策略。

　　

引言

血管介入术后再狭窄（Restenosis）是下肢动脉疾病（LEAD）治疗的主要挑战，60%患者术后1年内发生再狭窄。当前药物洗脱支架虽广泛应用，但紫杉醇等药物成本高且疗效有限。本研究聚焦甲酰肽受体2（FPR2）——一种调控炎症消退的G蛋白偶联受体（GPCR），探究其激动剂BMS-986235通过新型下游靶点ELOVL6抑制再狭窄的机制。

临床样本与动物模型验证

人类再狭窄动脉样本显示FPR2表达显著降低，伴随血管平滑肌细胞（VSMC）去分化和M2巨噬细胞（ARG-1⁺）积聚。通过构建全身性（Fpr2^?/?）和髓系特异性（Fpr2^MKO）基因敲除小鼠，发现FPR2缺失会加剧导丝损伤后的新生内膜增生，减少管腔直径，并降低VSMC收缩标志物（CNN1/TAGLN）。

FPR2激动剂的治疗潜力

小分子激动剂BMS-986235通过双重机制发挥作用：

1. 1.

   间接调控巨噬细胞：抑制M2极化（IL-10分泌减少），其条件培养基（CM）可降低VSMC增殖（EdU实验）和迁移（划痕实验）；

2. 2.

   直接作用于VSMC：阻断PDGF-BB诱导的去分化，维持α-SMA⁺收缩表型。动物实验中，BMS-986235治疗28天显著改善血流灌注（激光散斑成像LSCI），减少内膜增厚（Masson染色肌纤维面积下降50%）。

转录组学与关键靶点发现

RNA-seq分析鉴定出脂肪酸延长酶6（ELOVL6）是FPR2下游效应分子。再狭窄模型中ELOVL6表达上调，与VSMC标志物（Cnn1/Tagln）呈负相关（r²≥0.68）。人类动脉样本验证显示ELOVL6与FPR2表达负相关（r²=0.42）。体外实验证实，ELOVL6过表达（腺病毒Ad-ELOVL6）促进VSMC增殖，而siRNA沉默可逆转该效应。

机制验证与临床意义

FPR2依赖性实验表明，BMS-986235对ELOVL6的抑制作用在FPR2敲除后消失。该研究首次提出FPR2/ELOVL6轴通过调控脂代谢（如cAMP信号）影响VSMC表型转换，为再狭窄提供了新型治疗策略。未来需进一步探索GPCR激动剂的临床转化潜力及其与其他代谢通路的交互作用。