橙皮素通过时钟调节信号通路改善胰岛β细胞NPY1R介导的胰岛素分泌障碍

【编辑推荐】来自国内的研究团队针对2型糖尿病(T2DM)中β细胞胰岛素分泌障碍这一关键问题，创新性探究了橙皮素(NOB)通过调控神经肽Y1受体(Npy1r)和时钟基因信号通路的作用机制。研究发现NOB能显著改善高脂饮食联合链脲佐菌素诱导的T2DM模型及神经肽Y(NPY)引发的急性高血糖，其机制涉及抑制Npy1r过表达并激活RORs/Bmal1-Yap通路，为糖尿病治疗提供了新的时钟节律调控靶点。

　　

最新研究揭示了橙皮素(Nobiletin, NOB)在改善胰岛β细胞功能中的分子机制。当神经肽Y(Neuropeptide Y, NPY)系统失调导致神经肽Y₁受体(Npy1r)过表达时，会引发2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus, T2DM)特征性的胰岛素分泌缺陷。这项突破性研究首次发现，从柑橘类植物中提取的天然化合物NOB能像精准的"分子节拍器"一样，通过双重作用机制恢复β细胞功能：一方面直接与Npy1r"锁钥结合"，另一方面激活时钟基因调控网络。

在高脂饮食联合低剂量链脲佐菌素诱导的T2DM小鼠模型中，NOB表现出显著的降糖效果，犹如给紊乱的代谢时钟上了发条。更令人振奋的是，在NPY引发的急性高血糖模型中，NOB能快速"校准"胰岛素分泌节律。深入机制研究发现，NOB通过抑制Yes相关蛋白(Yes-associated protein, Yap)的过度活跃，同时激活生物钟核心元件Bmal1，重建了视黄酸相关孤儿受体(Retinoic acid-related orphan receptors, RORs)/Bmal1-Yap信号通路的平衡。分子对接实验证实NOB与Npy1r存在特异的"分子握手"相互作用，而采用Npy1r拮抗剂BMS 193885和棕榈酸的干预实验，则完美诠释了这一时钟调节通路的精密运作机制。该研究为开发基于生物节律调控的糖尿病治疗策略提供了重要理论依据。