综述：天然活性物质调控癌症铁死亡的分子通路与治疗前景

这篇综述系统阐述了铁死亡（Ferroptosis）在癌症治疗中的潜力，重点探讨了天然化合物（如多酚、黄酮、萜类）通过调控Nrf2/Keap1、p53、GPX4等通路诱导肿瘤细胞铁死亡的机制。文章强调天然药物具有靶向性强、毒性低等优势，并展望其与化疗/放疗联用克服耐药性的前景，为开发新型抗癌策略提供理论依据。

　　

铁死亡与癌症抑制

铁死亡是一种铁依赖性脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡，区别于凋亡、坏死等传统形式。其特征包括细胞内铁蓄积、谷胱甘肽（GSH）耗竭和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）活性抑制。研究发现，铁死亡诱导剂如erastin通过抑制System Xc^?（胱氨酸/谷氨酸逆向转运体）阻断GSH合成，导致脂质活性氧（L-ROS）积累。值得注意的是，p53肿瘤抑制蛋白可通过下调SLC7A11（System Xc^?关键组分）促进铁死亡，而GPX4敲除会引发肾癌细胞铁死亡，这些发现为靶向铁死亡治疗耐药肿瘤提供了依据。

铁死亡调控信号通路

铁代谢调控

细胞内铁稳态通过转铁蛋白受体（TFR1）、铁输出蛋白（FPN/SLC40A1）和铁储存蛋白铁蛋白（FTH1/FTL）精密调控。核受体辅激活因子4（NCOA4）介导的铁蛋白自噬（ferritinophagy）可释放游离铁，促进芬顿反应产生羟基自由基。研究发现，天然化合物青蒿素通过上调NCOA4和DMT1增加胞内Fe²⁺水平，而铁螯合剂去铁胺可逆转这一过程。

脂质代谢重编程

长链脂酰辅酶A合成酶4（ACSL4）催化多不饱和脂肪酸（PUFAs）酯化为磷脂，成为脂质过氧化的主要底物。β-榄香烯通过上调ACSL4促进PUFA磷脂过氧化，而姜黄素则通过激活血红素加氧酶-1（HO-1）增强铁死亡敏感性。

氧化应激通路

除GPX4外，铁死亡抑制蛋白1（FSP1）通过还原辅酶Q10（CoQ10）清除脂质自由基。表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）通过降解GPX4蛋白并抑制SLC7A11表达，增强非小细胞肺癌细胞的铁死亡敏感性。

天然产物的铁死亡调控作用

青蒿素及其衍生物

双氢青蒿素（DHA）通过增加游离铁和脂质过氧化水平，显著增强A549肺癌细胞对顺铂的敏感性。机制研究发现，青蒿素可调控20个铁代谢相关基因，其类似物ART1特异性靶向脂肪酸β-氧化酶HSD17B4。

黄酮类化合物

槲皮素通过激活转录因子EB（TFEB）促进溶酶体依赖性铁蛋白降解，而木犀草素则通过抑制GPX4增强结肠癌细胞对erastin的敏感性。值得注意的是，黄芩素在结直肠癌中通过JAK2/STAT3通路下调GPX4，但在胰腺癌细胞中却表现出抗铁死亡作用，提示其双重调控特性。

萜类与生物碱

β-榄香烯通过HO-1/铁转运蛋白（TF）轴增加Fe²⁺蓄积，逆转KRAS突变结直肠癌的上皮-间质转化（EMT）。辣椒素通过消耗GSH和抑制GPX4，与PD-1抑制剂协同增强抗肿瘤免疫应答。

应用前景与挑战

在免疫治疗领域，铁死亡细胞释放的损伤相关分子模式（DAMPs）可激活树突状细胞，增强肿瘤抗原呈递。临床前研究显示，白藜芦醇通过上调PD-L1表达增强T细胞杀伤效能，但其生物利用度不足制约转化应用。针对耐药性问题，小檗碱通过抑制Nrf2/SLC7A11通路逆转肝癌细胞对索拉非尼耐药，而橙皮素纳米制剂可靶向递送GPX4抑制剂RSL3至耐药乳腺癌组织。

未来研究需解决天然化合物的稳定性、靶向性及潜在毒性问题。新型纳米载体如负载槲皮素的磁性纳米粒可突破血脑屏障治疗胶质瘤，而基于CRISPR的GPX4基因编辑技术为精准诱导铁死亡提供了新思路。