METTL3通过m6A甲基化修饰SMOC2调控心肌梗死后心脏纤维化的机制研究

这篇研究揭示了METTL3介导的m6A甲基化在心肌梗死（MI）后心脏纤维化中的关键作用。通过体内外实验证实，METTL3沉默可降低SMOC2 mRNA的m6A修饰水平，抑制其稳定性，从而减轻心脏成纤维细胞（CFs）增殖分化和胶原沉积，改善心功能。研究为靶向RNA表观遗传（m6A）治疗心力衰竭提供了新思路。

　　

3.1 心肌纤维化组织中m6A与METTL3表达升高

通过结扎小鼠左冠状动脉建立心肌梗死模型，Masson染色显示梗死边缘区胶原沉积随时间（7/14/28天）显著增加，伴随左心室射血分数（LVEF）和缩短分数（FS）下降。dot blot和m6A定量检测发现，心肌组织和缺氧处理的CFs中总m6A水平显著升高，且METTL3蛋白表达同步上调，而其他甲基化相关酶（如FTO、ALKBH5）表达变化不一致，提示METTL3可能是调控m6A修饰的关键酶。

3.2 METTL3调控心脏成纤维细胞活化

体外实验显示，shRNA敲低METTL3可抑制缺氧诱导的CFs增殖标志物PCNA和分化标志物α-SMA表达，CCK-8和EdU实验证实其增殖能力减弱。体内采用AAV9-骨膜素启动子介导的成纤维细胞特异性shMETTL3干预，显著减少梗死区胶原面积，改善LVEF（从35%升至48%）和FS（从18%升至25%），证实METTL3通过m6A依赖途径促进纤维化进展。

3.3 SMOC2作为m6A调控的关键靶点

整合单细胞测序（scRNA-seq）和甲基化测序（MeRIP-seq）数据，筛选出34个差异基因，其中SMOC2在成纤维细胞簇中高表达且含多个m6A修饰位点。实验验证SMOC2在缺氧CFs和心肌梗死组织中表达随时间递增，而敲低SMOC2可抑制CFs活化。值得注意的是，METTL3沉默会降低SMOC2 mRNA稳定性（半衰期从6小时缩短至3小时），MeRIP-qPCR证实其m6A修饰水平减少，PLIP预测两者存在直接相互作用位点。

机制模型与临床意义

研究提出METTL3-SMOC2轴的作用机制：心肌缺血缺氧上调METTL3，通过增加SMOC2 mRNA的m6A修饰（可能依赖YTHDF2识别）延缓其降解，促进CFs增殖分化和胶原分泌，最终导致心脏重构。该发现为心力衰竭治疗提供了新靶点，但需进一步探索SMOC2下游通路（如ILK/p38）及性别差异的影响。

（注：全文数据均基于原文实验，未添加主观推论；专业术语如m6A、METTL3、SMOC2等均保留英文缩写及大小写格式；上标下标如dpmi、LVEF等均按原文规范标注。）