外周炎症与中年后期成人神经元损伤加重及情景记忆减退的关联研究

这篇研究通过18F-MK6240 tau PET成像和血浆炎症标志物分析，揭示了认知未受损的西班牙裔中年人群中，外周炎症与神经元损伤（血浆NfL）的显著关联，而非直接与Aβ或tau病理相关。研究强调了炎症在AD（Alzheimer's disease）早期病理中的独立作用，并指出肥胖（BMI）和糖尿病（DM）等代谢因素可能通过炎症加剧神经退行性变，为AD的早期风险分层和干预策略提供了新视角。

　　

外周炎症与神经元损伤及记忆功能的关联机制

研究背景与设计

随着全球老龄化加剧，阿尔茨海默病（AD）的早期生物标志物研究成为热点。传统上，Aβ和tau蛋白沉积被视为AD的核心病理特征，但外周生物过程的作用尚未充分探索。本研究聚焦132名认知未受损的西班牙裔中年人群（平均64.5岁，69.7%女性），通过多模态影像和血浆分析，探讨外周炎症与AD早期病理的关系。

方法学创新

研究采用高灵敏度¹⁸F-MK6240 tau PET示踪剂，结合血浆炎症蛋白组学（Olink panel）和神经元损伤标志物（如NfL）。参与者按Aβ和NfL中位数分为四组：Aβ低/NfL低（Group 0）、Aβ高/NfL低（Group 1）、Aβ高/NfL高（Group 2）、Aβ低/NfL高（Group 3）。

关键发现

1. 1.

   tau病理分布特征：

   • •

     Group 1（Aβ高/NfL低）显示颞叶中部tau沉积趋势，提示¹⁸F-MK6240对早期新皮质tau的敏感性。

   • •

     Group 2（Aβ高/NfL高）内嗅皮层tau显著增加，而Group 3（Aβ低/NfL高）未见tau沉积，支持NfL反映非AD特异性神经损伤。

2. 2.

   炎症与代谢关联：

   • •

     13种血浆炎症蛋白（如CX3CL1、IL-15RA）与NfL显著正相关，且独立于Aβ/tau。

   • •

     肥胖（BMI）和糖尿病（DM）与特定炎症标志物（如CCL19、HGF）升高相关，提示代谢异常可能通过炎症途径加剧神经损伤。

3. 3.

   认知功能预测：

   • •

     Aβ和tau与情景记忆无直接关联，而NfL升高和皮质变薄（AD-signature CTh）与记忆减退显著相关。

   • •

     Group 3（Aβ低/NfL高）表现出最显著的情景记忆下降，伴随白质高信号（WMH）增加趋势，提示脑血管病变的潜在影响。

机制探讨

研究提出三种潜在病理通路：

1. 1.

   AD特异性路径：Aβ/tau沉积引发继发炎症和神经损伤。

2. 2.

   共病驱动路径：代谢异常（如DM）通过慢性炎症直接导致神经损伤。

3. 3.

   平行贡献路径：炎症与AD病理独立作用，共同加速认知衰退。

临床意义

该研究强调：

• •

  外周炎症标志物可作为AD早期风险分层的补充指标。

• •

  针对代谢异常和炎症的干预（如控制BMI）可能延缓神经退行性进程。

• •

  西班牙裔人群中APOE4和女性性别对Aβ/tau的影响与既往研究一致，但需更多 ancestry特异性分析验证。

局限与展望

样本量较小且限于西班牙裔中年人群，未来需扩大队列并纳入纵向设计。此外，Aβ/NfL的二分阈值需与临床诊断标准进一步校准。研究为AD的异质性机制提供了新见解，推动炎症和血管健康靶向策略的发展。