呼吸副面区催产素能信号通过激活化学敏感神经元增强呼吸输出的机制研究

（编辑推荐）本研究揭示下丘脑室旁核（PVN）催产素（Oxt）能神经元通过投射至延髓腹侧呼吸副面区（RTN/pFRG），选择性激活化学敏感神经元（CO2/H+敏感）并增强呼吸幅度。实验证实催产素受体激动剂（TGOT）通过抑制KCNQ通道（EC50=3 nM）调控RTN神经元活性，为中枢性呼吸障碍治疗提供新靶点。

　　

催产素能信号在呼吸副面区的调控机制

神经解剖学基础

下丘脑室旁核（PVN）作为催产素（Oxt）的主要脑内来源，其兴奋性神经元（VGlut2⁺）通过轴突投射至延髓腹侧呼吸柱（VRC）的多个区域，包括孤束核（NTS）、前包钦格复合体（preB?tC）及最重要的呼吸副面区（RTN/pFRG）。通过逆行追踪技术发现，PVN中16.5±5.6个投射至RTN的神经元同时表达Oxt和VGlut2，而仅少数（3.7±1.5）表达抑制性标记VGat，表明RTN是Oxt能神经元的下游靶点之一。单细胞转录组分析进一步证实，95%的RTN神经元表达Oxt受体（Oxtr），其转录水平与速激肽受体（Tacr1）相当，但低于5-HT_2C受体（Htr2c）和酸敏感受体GPR4。

呼吸活动的功能调控

在体实验显示，RTN局部注射选择性Oxt受体激动剂TGOT（1 μM）或光遗传学激活Oxt^Cre/+::Ai32小鼠的Oxt能纤维末梢，均显著增加呼吸幅度（分别提升16.7±9.5%和18.8±8.3%），但不改变呼吸频率。这一效应具有剂量依赖性，且可被KCNQ通道阻断剂ML252（10 μM）削弱45%，提示KCNQ通道是Oxt信号的下游效应器。值得注意的是，TGOT的半数有效浓度（EC₅₀）为3 nM，与Gq偶联受体的激活特性一致。

细胞水平的电生理证据

离体脑片记录显示，RTN化学敏感神经元（Phox2b⁺）对TGOT的反应具有高度特异性：CO₂敏感神经元（10% CO₂下放电频率从1.6±0.5 Hz增至3.5±0.4 Hz）对TGOT（2 nM）的反应幅度（Δ1.8±0.5 Hz）显著高于CO₂不敏感神经元。突触阻断剂（含CNQX、加巴喷丁等）不影响TGOT的激活作用，证实其为直接效应。此外，延长TGOT暴露时间（3分钟）会引发受体脱敏，但GRK2抑制剂CCG258208（500 nM）未能完全逆转此现象，暗示存在多激酶参与的复杂调控。

分子机制与治疗潜力

Oxt通过Gq-PLCβ-PIP₂通路抑制KCNQ2通道（RTN主要亚型），从而增强神经元兴奋性。这一机制与5-HT和乙酰胆碱等调质在RTN的作用类似，但Oxt信号的特异性在于其受体分布更集中于PVN-RTN投射通路。研究还发现，Oxt受体脱敏可能限制其持续作用，这为开发抗脱敏策略（如变构调节剂）以治疗中枢性低通气综合征提供了新思路。

生理与病理意义

Oxt对呼吸幅度的选择性调控可能参与应激反应和社会行为中的呼吸适应，例如在母婴互动或焦虑状态下通过加深呼吸维持血气平衡。此外，KCNQ通道作为多重调质的共同靶点，其调控异常可能与睡眠呼吸暂停等疾病相关。未来研究可探索Oxt类似物或KCNQ调节剂在呼吸网络中的精确干预价值。