特发性嗅觉功能障碍中α-突触核蛋白种子扩增与路易体前驱症状的关联研究

这篇研究通过种子扩增检测技术（SAA）首次系统揭示了特发性嗅觉功能障碍（iOD）群体中α-突触核蛋白病理性沉积（αSynD）的高阳性率（41% vs 健康对照2%），证实iOD可作为路易体障碍（LBD）早期生物标志物。研究创新性结合皮肤/嗅黏膜双位点αSynD检测与运动障碍学会统一帕金森病评定量表（MDS-UPDRS）等临床评估，发现iOD患者存在快速眼动睡眠行为障碍（RBD）、认知障碍等前驱症状，为LBD超早期干预提供新靶点。

　　

背景与意义

帕金森病（PD）和路易体痴呆（DLB）作为路易体障碍（LBD）的终末阶段，其病理核心是α-突触核蛋白（αSyn）的异常沉积（αSynD）。嗅觉功能障碍（OD）作为LBD最早出现的临床症状之一，可在运动症状出现前20年发生。本研究首次通过多模态方法探究特发性嗅觉功能障碍（iOD）群体的αSynD特征及其与LBD前驱症状的关联。

研究方法

采用横断面病例对照设计，纳入55-75岁iOD患者44例（平均65岁）和健康对照（HC）50例（平均67岁）。iOD定义为排除感染、外伤等因素的持续性嗅觉减退（Sniffin’ Sticks识别测试≤11分）。通过实时震动诱导转化技术（RT-QuIC）检测皮肤和嗅黏膜αSynD，同时评估认知（MoCA量表）、RBD（REM睡眠行为障碍筛查问卷）、运动症状（MDS-UPDRS I-III）等LBD前驱指标。

关键发现

1. 1.

   αSynD阳性率显著升高：41% iOD患者在皮肤/嗅黏膜至少一个位点检测到αSynD（HC仅2%，P<0.0001），其中嗅黏膜阳性率30%（HC为0），皮肤阳性率31%（HC为2%）。双位点阳性者占44%，提示病理可能通过多途径扩散。

2. 2.

   前驱症状富集：iOD组表现出更高比例的认知障碍（48% vs 24%）、可能RBD（41% vs 16%）及MDS-UPDRS总分升高（中位数15 vs 5.5，P<0.0001）。45% iOD患者符合可能/极可能前驱PD标准（HC仅2%），且排除嗅觉评分后风险仍显著（8% vs 1%，P=0.003）。

3. 3.

   表型异质性：αSynD阳性与阴性iOD患者间症状谱无显著差异，但阳性组抑郁史更常见（39% vs 12%，P=0.033）。值得注意的是，αSynD阴性iOD患者的PD前驱风险评分（中位数38）反高于阳性组（23），可能与检测敏感性或共存神经退行性病变有关。

机制探讨

研究支持"双重打击假说"——αSynD可能同时通过嗅神经（脑优先）和周围神经（体优先）途径扩散。皮肤αSynD阳性提示自主神经受累，而嗅黏膜阳性反映中枢神经系统早期病变。该发现为LBD亚型分型提供了病理依据。

临床价值

iOD作为常见症状（人群患病率约3%），结合SAA检测可实现LBD超早期筛查。研究中41%的αSynD阳性率虽低于特发性RBD（iRBD）的70-90%，但iOD人群基数更大，更具公共卫生意义。未来需纵向研究明确αSynD阳性者的转化率及干预时机。

局限性

横断面设计无法确定αSynD与症状的因果关系；未检测脑脊液αSynD可能低估真实阳性率；小样本量可能影响亚组分析效能。

结论

iOD是αSynD相关神经退行性病变的重要窗口期标志，其高比例的病理阳性及前驱症状为LBD早期诊断和靶向治疗提供了新思路。联合生物标志物与临床症状的筛查策略，将推动神经退行性疾病二级预防的突破。