双靶向葡萄糖依赖性促胰岛素多肽负载光热纳米颗粒通过白色脂肪组织脂解和褐变预防肥胖

这篇研究创新性地构建了双靶向葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）负载光热纳米颗粒（GIP/ICG@P/R8 NPs），通过特异性靶向白色脂肪组织（WAT）诱导脂肪褐变（browning）、脂解（lipolysis）和凋亡，实现9.23%的体重降低并改善胰岛素敏感性和脂肪肝。该研究突破传统减重药物中枢抑制的局限，采用有机光热剂ICG（FDA批准）与GIP协同作用，通过PPARγ/UCP1通路和钙无效循环（calcium futile cycling）双重机制促进能量消耗，为肥胖治疗提供了安全高效的新策略。

　　

1 引言

肥胖作为能量失衡的代谢性疾病，全球患病率持续攀升。现有减重药物多通过中枢抑制食欲或肠道阻断营养吸收，易引发抑郁、肌肉流失等副作用。本研究突破性地聚焦白色脂肪组织（WAT）重塑，利用双靶向纳米颗粒协同光热疗法（PTT）与GIP激素，通过诱导WAT褐变（即转化为产热的米色脂肪）、增强脂解和促凋亡三重机制，实现能量消耗的精准调控。

2 结果

2.1 纳米颗粒构建与表征

GIP/ICG@P/R8 NPs采用磷脂-胆固醇载体，表面修饰 prohibitin靶向肽（CKGGRAKDC）和穿膜肽R8，实现WAT特异性靶向（图1a）。动态光散射显示粒径123.6 nm，zeta电位+35.1 mV，透射电镜证实形态规则（图1b-c）。GIP和ICG包封率分别达81.35%和78.46%，且GIP可持续释放5天（图1d）。

2.2 体外脂肪细胞重塑

在3T3-L1脂肪细胞中，双靶向NPs显著提升细胞摄取效率（图2a）。Western blot显示UCP1和PPARγ蛋白表达上调（图2b），油红O染色证实脂滴减少（图2c），游离脂肪酸（FFA）释放增加（图2d），TUNEL检测到适度凋亡（图2e），证实其褐变、脂解和凋亡三重功效。

2.3 动物模型验证

高脂饮食（HFD）肥胖小鼠经皮下注射后，NPs在腹股沟WAT（IgWAT）滞留52.6%（图3a-b）。治疗14天后，联合治疗组体重降低9.23%（图4c），IgWAT和附睾WAT（EpiWAT）重量分别减少47%和39%（图4d-e）。HE染色显示脂肪细胞体积缩小（图3e），免疫荧光证实UCP1表达增强（图3f）。

2.4 系统性代谢改善

光热照射使局部温度达42-45°C（图4b），空腹血糖下降，葡萄糖耐量改善（图4h-i）。肝脏HE显示脂滴减少（图4j），血清检测未见肝肾毒性（图5a-g），肌肉组织无萎缩（图5h）。

2.5 双重作用机制

PTT通过TRPV1离子通道激活PPARγ-UCP1经典产热通路；GIP则通过下调SERCA1引发钙无效循环（非经典通路），两者协同促进ATP消耗（图5）。

3 讨论

相比金属光热剂，FDA批准的ICG具有更优生物安全性。研究首次揭示GIP在WAT中通过钙转运耗能的新机制，而PPARγ的转录延迟效应解释了其mRNA与蛋白表达差异。局限性在于DPP-IV酶可能降解GIP，且中枢GIPR靶向不足可能影响食欲调控。

4 结论

该双靶向NPs平台通过"局部光热+激素调控"协同策略，为肥胖及其相关代谢紊乱提供了兼具高效性与安全性的治疗新范式。未来可探索DPP-IV抑制剂联用或中枢靶向优化以进一步提升疗效。

（注：全文数据均引自原文实验部分，机制阐述基于文献[22][25][45]等参考文献，未添加主观推断）