吗啉代嘧啶/嘧啶并噁嗪衍生物作为DGAT1抑制剂的综合计算研究：从分子对接到动力学模拟

为解决肥胖及其相关代谢疾病问题，研究人员通过计算策略探索吗啉代嘧啶/嘧啶并噁嗪衍生物作为二酰基甘油酰基转移酶-1（DGAT1）抑制剂的潜力。结合QSAR（R2=0.928）、分子对接（结合能-11.6 kcal/mol）、ADMET筛选及100 ns分子动力学模拟，鉴定出PubChem CID155551474等先导化合物，其MMPBSA结合能达-300.42±12.41 kJ/mol，为抗肥胖药物开发提供新思路。

　　

肥胖已成为全球健康危机，与脂肪肝、2型糖尿病等疾病密切相关。二酰基甘油酰基转移酶-1（Diacylglycerol Acyltransferase-1, DGAT1）作为甘油三酯合成的关键酶，成为抗肥胖药物研发的重要靶点。本研究通过计算生物学手段系统评估吗啉代嘧啶和嘧啶并噁嗪衍生物对DGAT1的抑制作用。

从PubChem和ZINC数据库筛选的250个化合物与DGAT1（PDB ID:6VP0）进行分子对接，获得-6.0至-11.6 kcal/mol的结合自由能。经ADME特性筛选后，建立2D-QSAR模型（R²=0.928，Q²=0.624）预测化合物活性，-LogIC₅₀值与实验数据高度吻合。

重点化合物PubChem CID155551474和CID46268159经过100 ns分子动力学模拟，RMSD、RMSF等参数显示其与DGAT1形成稳定复合物。主成分分析（PCA）揭示结合态构象变化规律，MMPBSA计算证实CID155551474结合能最优（-300.42±12.41 kJ/mol）。短时程（25 ns×3）模拟验证了结果的可靠性。

该研究首次提出吗啉代-嘧啶/嘧啶并噁嗪骨架可作为DGAT1抑制剂开发的新方向，其综合计算策略为抗肥胖药物设计提供了从虚拟筛选到动力学评价的全流程范式。