伊马替尼群体药代动力学模型在儿童与成人白血病患者中的外部验证研究

本研究针对伊马替尼(imatinib)在儿童与成人白血病患者中的药代动力学(PK)预测难题，系统评估了15个已发表的群体药代动力学(pop-PK)模型在包含39例北欧患者的真实世界数据集中的表现。研究发现现有模型对儿童患者的预测精度显著低于成人（中位绝对预测误差MDAPE>37%），即使采用标准异速缩放(allometric scaling)仍无法满足临床需求（F30仅达40%）。该研究发表于《Targeted Oncology》，首次揭示了基于成人数据开发的模型在儿童白血病患者中的局限性，为优化儿科白血病靶向治疗监测提供了关键证据。

　　

在靶向治疗时代，伊马替尼作为首个BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制剂，已使费城染色体阳性(Ph+)白血病患者的生存率发生革命性提升。然而临床实践中仍存在显著挑战：儿童患者缺乏明确的药效学数据，标准剂量（260-340 mg/m²）下的血药浓度变异度高达30倍，且现有群体药代动力学模型多基于成人慢性髓性白血病(CML)数据开发。这种"成人模型儿科应用"的困境，使得治疗药物监测(TDM)在儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)中的实施缺乏可靠工具。

为破解这一难题，由丹麦哥本哈根大学Tianwu Yang领衔的国际团队在《Targeted Oncology》发表了一项开创性研究。研究人员通过系统性文献检索筛选出15个已发表的伊马替尼pop-PK模型，并首次使用包含16例儿童（≤18岁）和23例成人的北欧多中心真实世界数据进行外部验证。这些患者来自ALLTogether1试验和丹麦AIM研究，涵盖Ph+ALL和CML两种疾病类型，共提供122个伊马替尼稳态血药浓度样本。

研究采用三大关键技术方法：1) 通过PubMed系统检索建立模型库，采用NONMEM 7.5.0软件重现各模型；2) 对仅含成人数据的13个模型实施标准异速缩放（CL∝体重^0.75，V_d∝体重）；3) 建立预测误差(PE%)、绝对预测误差(APE%)和贝叶斯预测等多维评估体系。

模型预测性能分析

结果显示：

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  原始模型中仅Demetri等4个模型的预测偏差(MDPE)≤±15%，但所有模型精度不足（最佳MDAPE 37.66%）

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  异速缩放使8个模型的MDPE改善至≤15%，其中Shriyan模型偏差仅1.24%

  
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  儿童组RMSE普遍高于成人（2.98 vs 2.54 mg/L），ALL患者预测差于CML

贝叶斯预测验证

纳入25例多次采样的患者显示：

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  成人加入1次TDM数据后，Gotta模型预测误差(IPE%)降至±30%内

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  儿童组贝叶斯优化效果有限，提示生理差异可能超越模型修正能力

讨论与意义

该研究揭示了三大关键发现：1) 现有模型对儿童ALL患者的预测性能不足，反映儿科生理差异（如CYP3A4酶成熟度）未被现有参数覆盖；2) 异速缩放可部分改善预测但无法突破精度瓶颈；3) α₁-酸性糖蛋白(AGP)等缺失协变量可能影响模型迁移性。

这些发现为靶向治疗精准化提出新方向：首先，必须开展专门针对儿童的前瞻性PK研究，而非简单依赖成人模型缩放；其次，应探索ABCB1转运体多态性等儿科特异性协变量；最后，研究建立的评估框架为其他窄治疗窗药物的模型选择提供了范式。正如作者强调："当60%预测值偏离真实值超30%时，任何剂量建议都需谨慎对待"——这一警示对全球约25%使用超说明书剂量伊马替尼的儿童患者尤为重要。