内源性RNA Rmrp介导TLR3预二聚化的分子机制及其在先天免疫激活中的关键作用

来自国内的研究人员通过结构生物学和功能实验，揭示了内体定位的内源性RNA Rmrp通过独特重叠构象诱导Toll样受体3（TLR3）预二聚化的分子机制。研究发现Rmrp特异性结合TLR3的K42位点并促进其早期内体二聚化，酸化后解离形成成熟TLR3二聚体，显著增强甲型流感病毒的先天免疫应答。该研究为膜相关TLRs的预激活机制提供了新范式。

　　

这项突破性研究解密了内源性RNA分子Rmrp如何像"分子钥匙"般精准启动先天免疫开关。在内体（endosome）这个细胞"安检站"中，RNA组分Rmrp展现出惊人的选择性——仅与Toll样受体3（TLR3）"亲密接触"，而对同家族的TLR7/8/9或胞质RNA传感器RIG-I"视而不见"。冷冻电镜（cryo-EM）捕捉到的分子快照显示，Rmrp通过其3'端特殊结构像"分子胶水"般诱导TLR3形成独特的重叠二聚体构象，这种"预备队形"完全不同于双链RNA（dsRNA）的激活模式。

关键发现指向TLR3第42位赖氨酸（K42）这个"战略要地"——如同精确制导的对接端口，专门识别Rmrp的分子特征。更有趣的是，随着内体酸化这个"环境信号"的出现，Rmrp会功成身退从复合体解离，留下"整装待发"的成熟TLR3二聚体。基因敲除实验证实，髓系细胞中Rmrp的缺失会使TLR3"战队"集结受阻，显著削弱机体对抗甲型流感病毒的防御火力。这些发现不仅揭示了内源性RNA调控免疫受体"战备状态"的新范式，更为开发靶向TLR3预激活环节的抗病毒策略提供了精准路线图。