靶向Nur77的2-(2-甲基-6-(喹啉-3-基)烟酰)-N-烷基肼-1-甲酰胺衍生物的设计、合成及其抗肝癌活性研究

本文报道了一系列新型靶向孤儿核受体Nur77的2-(2-甲基-6-(喹啉-3-基)烟酰)-N-烷基肼-1-甲酰胺衍生物（5a-5u）的设计合成与抗肿瘤活性研究。其中化合物5k对HepG2和Huh-7肝癌细胞系表现出显著抑制活性（IC50分别为2.22±0.23 μM和0.55±0.13 μM），能诱导细胞周期阻滞（G1/G2/M期）、抑制迁移、下调EMT相关蛋白表达，并通过激活Nur77-Bcl-2凋亡通路和PARP剪切实现线粒体依赖性凋亡。分子模拟证实5k与Nur77配体结合域具有强亲和力，为克服肝癌（HCC）耐药提供了新策略。

　　

Highlight

作为靶向Nur77的抗肿瘤药物开发研究的一部分，我们通过四步反应设计合成了2-(2-甲基-6-(喹啉-3-基)烟酰)-N-烷基肼-1-甲酰胺衍生物5a–5u。所有化合物均通过¹HNMR、¹³CNMR和高分辨质谱(HRMS)表征。其中化合物5k对HepG2和Huh-7肝癌细胞系表现出优异抑制活性（IC₅₀分别为2.22±0.23 μM和0.55±0.13 μM），能诱导G1/G2/M期细胞周期阻滞，下调EMT相关蛋白表达并抑制细胞迁移。机制研究表明5k通过激活Nur77依赖性凋亡通路，引发PARP剪切和凋亡相关蛋白水平升高。分子模拟显示5k与Nur77配体结合域具有强相互作用，该吲哚衍生物展现出显著的抗肝癌潜力。

Introduction

肝癌(HCC)占原发性肝癌90%，预计2025年全球年发病率将达百万例。现有化疗药物存在特异性差、毒性大等问题，而索拉非尼等靶向药面临耐药性挑战。孤儿核受体Nur77(NR4A1)作为新型肿瘤抑制因子，可通过线粒体易位诱导癌细胞凋亡且不受常见突变通路影响。近期发现的多种Nur77调节剂（如Csn-B、CCE9、芹菜素等）通过不同机制发挥抗肿瘤作用。基于4-PQBH先导化合物，我们通过结构刚性化改造引入脲片段，设计出具有全新化学类型的喹啉-吡啶衍生物，为克服HCC耐药提供新思路。

Compound Design

为提高先导化合物4-PQBH的结合亲和力与代谢稳定性，我们去除亚胺连接键直接桥接喹啉与苯环以增强分子刚性，同时引入具有抗肿瘤药效优势的脲片段，最终设计出兼具Nur77靶向性和优化药代特性的新型衍生物。

Chemistry

目标化合物5a–5u的合成路线如方案1所示：3-乙酰基喹啉(1)与DMF-DMA反应生成烯胺中间体2，再与乙酰乙酸乙酯环化得喹啉-吡啶化合物3，经水合肼回流获得酰肼衍生物4，最后与异氰酸酯反应构建目标分子库。

Conclusion

化合物5k作为靶向Nur77的高效抗HCC候选药物，通过独特的多重作用机制（细胞周期阻滞、EMT抑制、线粒体凋亡通路激活）展现出显著治疗潜力，为肝癌靶向治疗提供了新策略。