精神病多基因负荷的世代演变：基于丹麦人群的精神分裂症、抑郁症、自闭症及ADHD二十年队列研究

来自丹麦的研究团队通过iPSYCH2015队列研究，分析了1981-2008年出生人群的精神分裂症、抑郁症、自闭症(ASD)及注意缺陷多动障碍(ADHD)多基因评分(PGS)变化。研究发现，病例组中精神分裂症PGS每10年显著降低0.13个标准差(95%CI -0.18~-0.07)，抑郁症(-0.06 SD)和自闭症(-0.08 SD)亦呈下降趋势，ADHD变化不显著(-0.03 SD)。该研究首次揭示精神病诊断阈值随世代更替而变化的遗传学证据。

　　

近二十年来，精神疾病的发病率持续攀升，但鲜有研究探讨诊断患者的多基因遗传负荷(polygenic burden)是否随时间变化。这项基于丹麦iPSYCH2015人群的病例-队列研究给出了突破性发现：通过对1981-2008年间出生的41,132名随机亚队列成员和60,293名精神分裂症谱系障碍(schizophrenia spectrum disorders)、抑郁症(depression)、自闭症(autism spectrum disorder, ASD)或注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder, ADHD)患者的追踪分析，研究人员采用线性回归模型揭示了令人惊讶的世代趋势。

在随机亚队列中，多基因评分(polygenic score, PGS)保持稳定；但在病例组中，精神分裂症的PGS呈现最显著下降——每10年降低0.13个标准差(95%置信区间-0.18至-0.07)，犹如遗传风险的天平在悄然倾斜。抑郁症(-0.06 SD)和自闭症(-0.08 SD)也跳动着相似的下降节律，而ADHD的PGS变化则像段模糊的旋律(-0.03 SD，95%CI -0.08~0.02)。

更有趣的是，当评估每增加1个标准差PGS对应的诊断风险比(hazard ratio)时，精神分裂症的风险预测效力随时间减弱，而其他疾病保持稳定。新增病例数分析则呈现更复杂的图景：精神分裂症和抑郁症病例随PGS增加而减少，自闭症和ADHD却逆势上扬。这些发现暗示，临床诊断标准可能正在对遗传风险进行动态重校准，特别是精神分裂症的诊断门槛似乎在世代更替中逐步放宽。

这项研究首次绘制了精神病遗传架构的"年代地图"，揭示多基因负荷与诊断实践之间精妙的时空舞蹈。对于理解当代精神疾病流行病学变化、优化早期筛查策略具有重要启示，也为基因-环境互作研究提供了新的时空维度。