GPR120激动剂TUG-891通过PI3K/AKT通路减轻内质网应激与凋亡改善缺血性脑损伤的机制研究

本研究针对缺血性脑卒中治疗窗口窄、现有疗法局限的临床难题，探索了合成GPR120激动剂TUG-891的神经保护机制。通过dMCAO小鼠模型和HT22细胞OGD/R实验，发现TUG-891能显著减少脑梗死体积、改善神经功能，并通过激活PI3K/AKT通路抑制氧化应激、内质网应激（ERS）及凋亡（Bax/Bcl-2/caspase-3调控），为缺血性卒中提供了多靶点治疗新策略。

　　

缺血性脑卒中作为全球致残致死的主要原因之一，临床治疗却长期面临"时间窗困境"——目前唯一获批的溶栓药组织型纤溶酶原激活剂（tPA）需在发病4.5小时内使用，且伴随出血风险。更令人沮丧的是，流行病学推崇的omega-3脂肪酸（如EPA/DHA）虽显示心血管保护潜力，但临床疗效不稳定，高剂量还可能引发房颤等副作用。这背后隐藏着关键科学问题：天然脂肪酸受体激活缺乏精准性，而G蛋白偶联受体120（GPR120/FFAR4）作为omega-3的主要受体，其特异性激动剂能否突破现有治疗瓶颈？

北京大学第三医院神经内科团队在《Neurotherapeutics》发表的这项研究给出了肯定答案。研究人员聚焦新型合成GPR120激动剂TUG-891，这种小分子化合物相比天然配体具有更高选择性和效力，既往研究已证实其在代谢性疾病、急性肾损伤等领域的治疗潜力。但该化合物在缺血性卒中中的神经保护机制仍是未解之谜。

为破解这一科学问题，研究团队构建了永久性远端大脑中动脉闭塞（dMCAO）小鼠模型，模拟临床缺血性卒中病理过程。实验设计极具临床转化价值：在卒中发作后1小时才开始给药（35 mg/kg），后续24、48小时加强给药，模拟真实世界延迟治疗场景。体外实验则采用HT22海马神经元细胞的氧糖剥夺/复氧（OGD/R）模型，并通过PI3K抑制剂LY294002进行机制验证。关键技术包括改良神经功能缺损评分（mNSS）、TTC染色定量脑梗死、流式细胞术检测凋亡、以及Western blot分析PI3K/Akt通路关键蛋白磷酸化水平。

Post-treatment with TUG-891 enhances the GPR120 levels and mitigates cerebral damage in mice subjected to dMCAO

研究发现dMCAO模型小鼠皮层GPR120表达显著降低，而TUG-891治疗可逆转这一现象。更关键的是，延迟至卒中后3小时给药仍能减少43%脑梗死体积，改善旋转棒测试和神经功能评分，但6小时后给药则无效，提示治疗时间窗的临界点在3-6小时之间。

TUG-891 administration improves histopathological changes and modulate oxidative stress levels

HE和尼氏染色显示TUG-891显著保护皮层神经元结构，减少尼氏体溶解。生化检测发现其使超氧化物歧化酶（SOD）活性恢复158%，丙二醛（MDA）降低42%，DHE荧光显示活性氧（ROS）生成减少，证实其抗氧化应激作用。

TUG-891 inhibits neuronal apoptosis in dMCAO mice

TUNEL染色显示凋亡细胞减少61%，Western blot揭示其调控凋亡关键蛋白：促凋亡Bax和cleaved-caspase3分别下降55%和48%，而抗凋亡Bcl-2增加2.1倍。

TUG-891 alleviates ER stress in dMCAO mice

内质网应激标志物GRP78、磷酸化PERK（p-PERK）和CHOP表达量均被TUG-891显著抑制，提示其通过缓解未折叠蛋白反应（UPR）过度激活发挥保护作用。

分子机制验证

体外实验证实TUG-891使p-PI3K和p-Akt水平分别提升2.3倍和1.8倍，而LY294002完全阻断这种激活。更重要的是，该抑制剂还逆转了TUG-891对氧化应激（ROS降低36%）、ERS（CHOP下降52%）和凋亡（凋亡率减少44%）的改善作用，确证PI3K/Akt通路的核心地位。

这项研究首次系统阐释了TUG-891通过GPR120/PI3K/Akt轴协同调控氧化应激-ERS-凋亡级联反应的神经保护机制。其科学价值在于：①突破天然omega-3脂肪酸的非特异性限制，提供精准靶向治疗方案；②将治疗时间窗延长至卒中后3小时，优于现有溶栓疗法；③揭示多靶点作用机制，避免单通路干预的局限性。临床转化方面，TUG-891已在小鼠模型展现良好安全性，其肝肾保护作用（既往研究证实）更降低长期用药风险。未来研究需在灵长类模型验证疗效，并探索PI3K/Akt下游效应分子（如mTOR、GSK-3β）的精细调控网络。这项由中国学者Panxi Sun、Lili Wei等完成的工作，为缺血性卒中药物研发开辟了新路径。