综述：巨胞饮失调引起的Methuosis，一种有前景的肿瘤治疗策略

这篇综述系统阐述了由巨胞饮（macropinocytosis）失调引发的Methuosis（一种非凋亡性程序性细胞死亡形式）在肿瘤治疗中的潜力。文章归纳了其独特的细胞质空泡化特征、区别于其他死亡方式的关键分子标志（如Rab7/LAMP1+单层膜囊泡），梳理了RAS/Rac1/Arf6、PIKfyve、VPS41等核心靶点和相关通路，并探讨了通过协同给药增强抗肿瘤疗效的策略，为克服凋亡耐药提供了新思路。

　　

巨胞饮失调引发的Methuosis：肿瘤治疗新视角

引言

2008年，Overmeyer团队首次在胶质母细胞瘤中发现RAS（G12V）突变通过过度激活巨胞饮（macropinocytosis）引发Methuosis——这种独特的细胞死亡以希腊语“醉酒”为名，表现为细胞肿胀和细胞质内大量透明空泡积累。与凋亡不同，Methuosis不伴随核碎裂或染色质凝聚，而是因巨胞饮体无法与溶酶体融合或循环，导致代谢崩溃和膜完整性丧失。

特征与机制比较

Methuosis的囊泡具有显著特征：

• 来源：巨胞饮产生的单层膜囊泡，标记物为Rab7（晚期内体）和LAMP1（溶酶体）

• 区别于自噬：自噬体为双层膜结构且依赖LC3-II

• 选择性杀伤：对肿瘤细胞（尤其RAS突变型）特异性强，正常细胞可通过成熟巨胞饮体维持稳态

关键诱导途径

1. 1.

   癌基因持续激活

   RAS/Rac1/Arf6轴是核心调控网络。例如：

   • •

     AS1411通过结合核仁素激活Rac1，在前列腺癌中诱导Methuosis

   • •

     抗CD99单抗通过IGF-1R/RAS/Rac1复合体内化，特异性杀伤尤文肉瘤

2. 2.

   代谢异常

   • PIKfyve抑制剂（如MOMIPP）阻断内体运输，同时抑制糖酵解

   • 铁螯合剂Dp44mT引发内质网应激和脂滴蓄积

   • 管花苷TBM-2通过MKK4-p38α促进胆固醇合成

3. 3.

   溶酶体系统功能障碍

   • •

     DMBP抑制VPS41，阻断内体-溶酶体融合

   • •

     丹参酮激活NRF2形成不降解的巨胞饮体

   • •

     硅镁替尼（CX-4945）下调LAMP2破坏溶酶体代谢

协同治疗策略

巨胞饮的“双刃剑”特性被巧妙利用：

• 管花苷-1联合5-FU：通过巨胞饮增强药物内化，结肠癌模型显示肝毒性降低

• PFK158（PFKFB3抑制剂）与卡铂联用，显著抑制恶性胸膜间皮瘤生长

• 依折麦布通过NPC1L1抑制诱导多药耐药细胞发生致死性巨胞饮

挑战与展望

当前研究存在五大关键问题：

1. 1.

   空泡化与死亡的因果关系尚未明确

2. 2.

   线粒体/内质网等细胞器间的串扰机制待解析

3. 3.

   需平衡巨胞饮的药物递送与耐药风险

4. 4.

   免疫原性死亡（ICD）潜力有待验证——初步发现ATP/CRT等DAMPs释放

5. 5.

   安全性边界需界定（如心肌细胞也可发生Methuosis）

结论

靶向Methuosis为肿瘤治疗开辟了新途径，尤其在克服凋亡抵抗和协同给药方面优势显著。未来需聚焦器官elle对话机制和特异性标志物开发，推动这一策略向临床转化。