光子FLASH放疗对小鼠皮肤反应的剂量、剂量率及分次照射影响研究

推荐：本研究针对FLASH放疗(FLASH-RT)在光子束应用中的关键参数进行系统评估，通过比较常规(3.2 Gy/min)与FLASH(72 Gy/s)剂量率下小鼠皮肤毒性反应，发现光子FLASH可延迟皮肤损伤并显著减少纤维化沉积(p<0.01)，同时保持与常规放疗相当的肿瘤控制效果(p=0.99)，为临床光子FLASH应用提供了重要实验依据。

　　

12345678988854321

放射治疗领域近年来最引人注目的突破之一是FLASH放疗(FLASH-RT)技术的出现。这种以超高剂量率(>40 Gy/s)为特征的放射方式展现出惊人的"FLASH效应"——在保持肿瘤杀伤力的同时显著减轻正常组织损伤。然而，现有研究多集中于电子束和质子束，而临床最常用的光子束(占放疗总量85%以上)相关研究却严重匮乏。更关键的是，关于光子FLASH的剂量阈值、剂量率参数以及分次照射影响等核心问题仍悬而未决，这些问题直接关系到该技术能否成功转化临床应用。

针对这些挑战，来自英国贝尔法斯特女王大学Patrick G. Johnston癌症研究中心的Kathryn H. Brown团队开展了一项系统研究。研究人员采用新型FLASH-SARRP系统，首次在标准化的C57BL/6小鼠模型中全面评估了光子FLASH对皮肤反应的剂量-效应关系，并创新性地探究了分次照射对FLASH效应的影响。研究同时使用B16-F10黑色素瘤异种移植模型验证了肿瘤控制效果，为光子FLASH的临床转化提供了重要数据支撑。

关键技术方法包括：1) 使用FLASH-SARRP系统(150 kVp X射线)实现72±3.1 Gy/s超高剂量率照射；2) 通过Gafchromic EBT-XD胶片进行精确剂量测定；3) 建立标准化的皮肤毒性评分系统(0-6级)；4) 采用H&E和Masson's Trichrome染色进行组织病理学分析；5) 建立B16-F10皮下移植瘤模型评估肿瘤生长延迟。

研究结果：

1. 1.

   剂量率比较：FLASH组(21.3 Gy)较CONV组(20.2 Gy)表现出2周的毒性延迟，12周时纤维化沉积显著减少(p<0.01)，表皮和真皮增厚程度更低(p<0.02)。

2. 2.

   剂量效应关系：18.1-25.8 Gy范围内，FLASH照射呈现明显剂量依赖性，25.8 Gy组43%动物出现皮肤屏障破坏。计算得出基于最大毒性评分(MTS)和纤维化的剂量修饰因子(DMF)分别为0.97±0.12和0.57±0.17。

3. 3.

   分次照射影响：相同瞬时剂量率(72 Gy/s)下，分两次照射(平均剂量率2.8 Gy/s)导致FLASH效应丧失，毒性反应接近CONV水平，提示平均剂量率是关键参数。

4. 4.

   肿瘤控制：16 Gy照射时，FLASH与CONV在B16-F10模型中的肿瘤生长延迟无差异(p=0.998)，证实FLASH不削弱抗肿瘤效果。

讨论与结论：

该研究首次系统证实光子FLASH能在临床相关剂量范围(18-26 Gy)产生显著组织保护效应，其程度取决于剂量水平和评估终点。特别重要的是，研究发现分次照射会削弱FLASH效应，这与质子FLASH研究结果一致，暗示存在普适性的"剂量率阈值"现象。在机制层面，延迟的毒性发作和减轻的纤维化提示FLASH可能改变了慢性辐射损伤的病理进程。

这项发表于《Rare》的研究具有多重意义：技术上，验证了 cabinet型光子FLASH系统的可行性；临床上，为光子FLASH的参数优化提供了直接依据；理论上，为理解FLASH效应的物理-生物学关联提供了新视角。尽管仍需在更多组织类型和肿瘤模型中验证，但该研究无疑推动了光子FLASH从实验室向临床的转化进程，为扩大放疗治疗窗带来了新希望。