ADSL缺陷症揭示线粒体稳态与ERK2/AKT信号通路的线性基因型-表型关系及其治疗潜力

本研究针对腺苷琥珀酸裂解酶缺乏症（ADSLd）这一罕见遗传病，通过多模型系统揭示了其作为继发性线粒体疾病的本质。团队发现ADSL缺陷导致线粒体功能障碍与ERK2/AKT信号受损，且严重程度与临床表型呈线性相关。通过果蝇模型和患者源性细胞实验，证实ERK2过表达或嘌呤补充可部分挽救线粒体缺陷，为靶向治疗提供了新策略。该成果发表于《Cell Reports》，为理解ADSLd发病机制及开发干预手段奠定了重要基础。

　　

腺苷琥珀酸裂解酶缺乏症（ADSLd）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，主要表现为严重的神经发育障碍和肌肉症状。这种疾病由ADSL基因突变引起，该基因编码的酶在嘌呤合成和嘌呤核苷酸循环中起关键作用。尽管已知ADSLd与嘌呤代谢异常相关，但其具体致病机制仍不清楚，临床上缺乏有效治疗手段。更令人困惑的是，患者症状严重程度差异巨大，从致命新生儿型到轻微精神运动迟缓不等，这种差异无法单纯用酶活性残留解释。

为揭开这些谜团，Matteo Bordi、Beatrice Testa等研究者展开了一项跨学科研究。团队收集了涵盖所有临床亚型的患者样本，包括致命新生儿型、重型、轻型和极轻型，通过多维度分析揭示了ADSLd与线粒体功能的深刻联系。研究发现，ADSL缺陷不仅影响嘌呤代谢，更会破坏线粒体稳态，损害ERK2和AKT信号通路，这些异常与疾病严重程度呈线性相关。

研究采用了多种关键技术方法：1）建立患者源性细胞模型（原代成纤维细胞、EBV永生化的淋巴母细胞系和诱导多能干细胞iPSCs）；2）构建ADSL敲低的果蝇模型进行体内验证；3）通过Seahorse能量代谢分析仪评估线粒体功能；4）利用代谢组学分析嘌呤代谢物变化；5）采用ERK2组成型激活突变体进行功能挽救实验。样本来源于6例不同临床表型的ADSLd患者及匹配的健康对照。

ADSL基因突变影响患者细胞中ADSL蛋白水平

研究发现ADSL mRNA和蛋白水平随疾病严重程度而降低，且不受蛋白酶体或溶酶体降解途径影响。基因共表达分析意外发现ADSL表达与线粒体相关基因显著相关，暗示其在线粒体功能中的潜在作用。

ADSL致病性变异影响患者细胞线粒体动力学和功能

患者成纤维细胞显示线粒体碎片化程度与疾病严重程度正相关。耗氧率测定显示线粒体呼吸功能受损，ATP产量下降，mtDNA拷贝数减少。iPSCs分化实验中，患者源性神经元表现出线粒体分布异常和凋亡增加，与临床神经症状相符。

ADSL敲低的果蝇模型触发线粒体改变

果蝇肌肉组织中ADSL敲低导致线粒体形态异常、神经肌肉接头结构破坏和运动缺陷。电镜观察显示线粒体嵴结构紊乱，证实ADSL缺陷直接损害线粒体超微结构。

ERK2和AKT信号在ADSLd细胞中受损

患者细胞显示ERK2和AKT基础磷酸化水平降低，对葡萄糖、胰岛素和EGF刺激的反应性减弱。果蝇实验中，肌肉特异性表达组成型激活的ERK2（ERK-CA）挽救了18%的致死率，改善了线粒体形态。

ADSLd患者成纤维细胞的代谢组学分析

代谢分析显示S-AMP和S-Ado显著积累，嘌呤代谢紊乱。值得注意的是，腺嘌呤或鸟嘌呤补充治疗恢复了线粒体形态、功能和mtDNA含量，为潜在治疗策略提供了实验依据。

研究结论揭示了ADSLd作为继发性线粒体疾病的新本质，建立了基因型-ERK2/AKT信号-线粒体功能障碍-临床表型的线性关系模型。这不仅深化了对ADSLd发病机制的理解，更提出了靶向ERK2信号和嘌呤补充的治疗新思路。鉴于线粒体功能障碍在神经退行性疾病中的普遍性，该发现可能对其他相关疾病研究具有启示意义。

特别值得注意的是，研究首次将ADSL缺陷与ERK2/AKT信号异常联系起来，并证明这种关联具有临床相关性——信号通路受损程度与患者表型严重程度平行。同时，嘌呤代谢物补充能特异性改善线粒体缺陷的发现，为开发基于代谢调节的精准治疗策略提供了直接证据。这些突破性进展使我们对罕见遗传病的认识从单纯的酶缺陷层面，提升到了细胞信号网络与细胞器互作的新高度。