综述：活体药物：治疗应用的奇妙进化

这篇综述全面探讨了活体药物（living drugs）在癌症、感染性疾病等复杂疾病治疗中的革命性进展。文章系统分析了工程化细菌（如E.coli）、病毒（如AAV）、免疫细胞（如CAR-T）等生物制剂的设计原理，重点阐述了其精准靶向、免疫调节（如PD-1/PD-L1通路）和协同治疗策略（如联合检查点抑制剂），为下一代个性化医疗提供了创新范式。

　　

活体药物的分类与历史演变

从公元前1500年使用水蛭治疗的古老记录，到现代工程化微生物疗法，活体药物经历了显著进化。威廉·科利（William Coley）在19世纪末首次尝试用细菌治疗癌症，而20世纪BCG疫苗（Bacillus Calmette-Guérin）获批用于膀胱癌标志着现代细菌疗法的开端。当前活体药物主要分为四大类：免疫细胞疗法、病毒疗法、细菌疗法和其他细胞疗法（如干细胞、线粒体）。

免疫细胞疗法的突破与挑战

CAR-T细胞（Chimeric Antigen Receptor T cells）通过基因改造使T细胞表达肿瘤特异性受体，已在血液肿瘤取得显著疗效。最新进展显示，靶向CD19和BCMA的双特异性CAR-T对系统性红斑狼疮（SLE）也有治疗潜力。然而细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（ICANS）仍是主要风险。自然杀伤（NK）细胞疗法因其MHC非依赖性杀伤特性，在实体瘤中展现出更好安全性。树突状细胞（DC）疫苗如sipuleucel-T通过呈递肿瘤抗原激活T细胞，但疗效受限于肿瘤异质性。

病毒疗法的多维度应用

溶瘤病毒（OVs）如T-VEC（Talimogene laherparepvec）通过选择性感染肿瘤细胞并表达GM-CSF，已获批治疗黑色素瘤。基因治疗病毒载体如AAV（Adeno-associated virus）成功用于β-地中海贫血的基因修正。噬菌体疗法针对耐药菌感染，如AB-SA01（三种葡萄球菌噬菌体鸡尾酒）已进入III期临床试验。新兴的原生动物病毒（如Giardia lamblia virus）展现出抗寄生虫潜力，但存在递送难题。

细菌疗法的创新策略

工程化大肠杆菌（E.coli Nissle 1917）通过群体感应系统（LuxI/LuxR）控制裂解释放CXCL16，招募T细胞浸润肿瘤。沙门氏菌（Salmonella typhimurium）经纳米工程（Au-Pt涂层）增强肿瘤靶向，联合X射线引发免疫反应。最新开发的AUN细菌联盟（Proteus mirabilis和Rhodopseudomonas palustris）通过血管破坏和免疫激活双机制，在免疫缺陷模型中仍保持疗效。

癌症治疗中的协同效应

活体药物与常规疗法联用展现协同优势：

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  细菌-免疫联合：Clostridium novyi-NT孢子联合pembrolizumab在实体瘤中实现25%反应率

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  病毒-细胞融合：ONCOTECH将溶瘤腺病毒与T细胞结合，通过CRISPR靶向PD-L1

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  光热-细菌疗法：光合细菌（R.palustris）经近红外（NIR）激活产生活性氧（ROS）

现存挑战与未来方向

尽管前景广阔，活体药物仍面临：

1. 1.

   免疫清除：宿主对微生物载体的快速中和

2. 2.

   递送效率：实体瘤渗透不足（<5%注射剂量到达肿瘤核心）

3. 3.

   安全性：菌血症风险（发生率约3-5%）

4. 4.

   监管障碍：活体制剂的生产标准尚未统一

解决方案包括：

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  合成生物学：设计遗传电路（如自杀基因）控制细菌增殖

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  材料工程：用中性粒细胞膜包裹线粒体增强靶向

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  AI预测：通过机器学习优化治疗组合

临床转化进展

截至2025年关键临床成果：

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  CAR-T治疗复发胶质母细胞瘤（rGBM）：鞘内注射使肿瘤缩小30%

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  噬菌体鸡尾酒治疗铜绿假单胞菌：肺部感染清除率达78%

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  粪便微生物移植（FMT）联合PD-1抑制剂：胃癌客观缓解率提升2.3倍

这些突破标志着活体药物正从实验室走向临床，有望重塑未来疾病治疗格局。