综述：利用生物材料诱导的机械转导调控干细胞代谢

这篇综述深入探讨了生物材料物理特性（如硬度、拓扑结构）通过机械转导（mechanotransduction）调控干细胞代谢（如糖酵解/氧化磷酸化转换）进而决定干细胞命运的新范式。文章系统阐述了机械信号通过整合素-Hippo-YAP/TAZ通路与代谢重编程（metabolic reprogramming）的交互作用，特别强调代谢中间产物（如乙酰辅酶A、α-酮戊二酸）通过表观遗传修饰（如组蛋白乙酰化/H3K27me3）调控基因表达的关键机制，为设计智能生物材料指导干细胞治疗提供了新思路。

　　

干细胞命运的双重调控：机械力与代谢的共舞

CELLULAR METABOLISM AND ITS ROLE IN STEM CELL FATE

干细胞命运与能量代谢存在精妙的偶联关系。多能干细胞（PSCs）呈现独特的代谢特征：小鼠胚胎干细胞（mESCs）具备双向代谢能力，而人类ESC（hESCs）则主要依赖缺氧诱导因子HIF-1α驱动的糖酵解。这种"Warburg效应"不仅满足能量需求，更通过代谢中间产物主动调控表观遗传状态。例如，α-酮戊二酸（α-KG）作为组蛋白去甲基化酶的辅因子，乙酰辅酶A作为组蛋白乙酰转移酶的底物，共同维持干细胞多能性相关基因的"双价染色质"状态。

重编程过程中代谢转换呈现双相特征：早期线粒体活性爆发产生活性氧（ROS）诱导HIF-1α表达，后期则需持续增强糖酵解。组织特异性干细胞如造血干细胞（HSCs）通过维持低线粒体活性减少ROS损伤，而分化过程则伴随向氧化磷酸化（OXPHOS）的转换，线粒体复合体III产生的ROS甚至直接激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）驱动脂肪分化。

METABOLIC REWIRING IN MECHANO-ACTIVATED CELLS

机械刺激通过三重机制重塑细胞代谢：细胞骨架重构直接调控代谢酶活性，如肌动蛋白解聚释放醛缩酶增强糖酵解；力学敏感转录因子YAP/TAZ通过结合TEAD家族转录因子，上调GLUT1/3葡萄糖转运体和HK2/PKM2等糖酵解酶表达；线粒体动力学响应细胞张力变化，刚性基质促进线粒体融合蛋白MFN1/2表达，而软基质通过动力相关蛋白DRP1诱发分裂。

有趣的是，代谢状态也反调控机械信号传导。AMPK在能量应激时磷酸化YAP促进其降解，而糖酵解酶PFK1甚至能与TEAD直接结合增强YAP/TAZ转录活性。这种双向对话解释了为何维持肌动球蛋白收缩需消耗细胞50%的ATP，体现了力学-代谢耦合的进化保守性。

BIOMATERIAL-INDUCED MECHANOSENSING

纳米拓扑结构通过调控整合素簇尺寸和RhoA/ROCK信号通路，诱导间充质干细胞（MSCs）呈现截然不同的代谢表型：保留多能性的表面减少细胞内张力，降低总体代谢水平；而促骨分化表面增强线粒体生物合成。刚度在1-40kPa范围内变化即可定向诱导神经/肌/骨分化，这种"机械记忆"效应与代谢适应密切相关——软基质（<1kPa）通过TRIM21泛素化降解磷酸果糖激酶（PFK）抑制糖酵解，而刚性基质通过PI3K/Akt和Hippo通路协同激活糖酵解。

三维培养中发现的"机械代谢悖论"尤为引人深思：虽然软基质通常抑制糖酵解，但MSCs的免疫抑制功能却依赖有氧糖酵解。这提示可能存在力学刺激的时间依赖性效应——短期刚性信号通过YAP激活代谢，而持续作用可能触发反馈调节。线粒体移植实验证实，来自刚性基质的线粒体可挽救软基质上细胞的成骨缺陷，直接证明力学信息可通过代谢细胞器传递。

METABOLIC-EPIGENETIC COUPLING

机械-代谢-表观遗传的三维调控网络是决定干细胞命运的核心：刚性基质通过YAP募集p300/CBP乙酰转移酶促进Runx2启动子区组蛋白乙酰化（H3K9ac）；而微重力通过诱导线粒体分裂增加H3K9me3/H3K27me3抑制成骨。代谢酶的非经典功能更添复杂性——GAPDH易位至核内可直接调控组蛋白修饰，而AMPK能磷酸化EZH2抑制PRC2复合体的甲基转移酶活性。

染色质架构蛋白CTCF成为力学-代谢信息的整合者：α-KG依赖的去甲基化促进CTCF结合，而LATS1磷酸化直接抑制其DNA结合能力。刚度诱导的核变形通过改变拓扑关联域（TADs）结构，使成骨关键基因SP1/ETS1的增强子-启动子相互作用空间重构，这种三维基因组重塑不依赖经典转录因子，展现了力学信号转导的全新维度。