腺苷A2A受体平衡信号激活的结构基础：变构介导的跨膜域动态失序机制

来自Guo团队的研究人员通过构建含19F-NMR探针网络的GPCR模型，揭示了A2AAR受体激活依赖于跨膜域(TMD)胞内半区变构触发的动态结构失序。该研究为GPCR激活机制提供了新范式，为开发偏向性药物开辟了新途径。

　　

这项突破性研究像一部分子级别的侦探小说，揭开了腺苷A_2A受体（A_2AAR）激活的神秘面纱。科研团队巧妙地在GPCR中构建了基因编码的¹⁹F核磁共振（NMR）探针网络，这些分子"间谍"成功捕捉到跨膜域（TMD）核心区的结构动态变化。

研究发现，当配体与受体结合时，会像多米诺骨牌一样引发一系列连锁反应：从细胞外正构结合位点开始，变构信号跨越整个TMD传递到胞内表面，最终触发G蛋白和阻遏蛋白的结合。其中最关键的"机关"在于TMD胞内半区发生的动态结构失序——就像精心编排的分子舞蹈，在保持整体架构的同时，局部区域出现多态性变化和速率过程。

特别引人注目的是D52^2.50N突变体的表现：X射线晶体学显示其静态结构完好无损，却完全丧失了信号传导能力。这证明动态失序过程才是信号传递的真正"开关"，而不仅仅是静态结构变化。该发现为药物设计提供了全新思路——通过精确调控TMD特定区域的动态失序，可能开发出具有偏向性信号特性的新一代靶向药物。