单细胞解析巴雷特食管与腺癌的遗传风险细胞类型：揭示OLFM4+肠化生细胞的关键作用

本研究通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)整合全基因组关联研究(GWAS)数据，揭示了巴雷特食管(BE)和食管腺癌(EAC)发展过程中受遗传风险影响的特定细胞类型。研究人员发现肠化生细胞(表达OLFM4+干细胞标记)和柱状分化细胞通过遗传变异显著促进EAC进展，而树突状细胞和CD4+记忆T细胞主要影响BE发展。该研究为EAC早期预测提供了新靶点，发表于《Cell Genomics》。

　　

食管腺癌(EAC)是一种致死率极高的消化道肿瘤，其典型前驱病变巴雷特食管(BE)患者患癌风险可增加10-50倍。尽管已知胃食管反流病(GERD)和遗传因素共同驱动BE向EAC转化，但具体哪些细胞类型通过遗传易感性参与这一过程尚不明确。这一知识缺口严重阻碍了EAC的早期干预策略开发。

德国科隆大学Marten C. Wenzel团队在《Cell Genomics》发表的研究，通过单细胞转录组与遗传学的创新结合，绘制了BE/EAC发展的细胞图谱。研究者收集5例BE和4例EAC患者的病变组织及配对正常样本，利用10x Genomics单细胞测序技术构建了包含上皮、间质和免疫细胞的分子图谱。通过整合BEACON联盟GWAS数据，采用连锁不平衡评分回归(LDSR)分析遗传风险变异在细胞类型特异性基因中的富集情况。

scRNA-seq揭示EAC异质性

研究发现EAC肿瘤细胞呈现患者特异性分子特征，其中EAC-02/EAC-04亚群表现出高增殖特性(细胞周期S/G₂M期比例达38%)，而EAC-01/EAC-03则富集上皮-间质转化(EMT)相关通路。通过inferCNV分析确认这些肿瘤细胞携带典型的EAC拷贝数变异，如8q扩增。

肠化生细胞是恶性转化的关键枢纽

最具突破性的发现是鉴定出同时存在于BE和EAC组织的肠化生细胞，这类细胞表达OLFM4(肠道干细胞标记)和HNF4A转录因子，但缺乏癌性拷贝数变异。轨迹分析显示其处于良性向恶性转化的关键节点。LDSR分析揭示该细胞类型特异性基因显著富集EAC风险变异(p_FDR<0.001)，提示遗传因素通过该细胞类型驱动癌变。

多细胞协同的遗传风险机制

研究还发现：

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  食管成纤维细胞-2和胃内皮细胞同时富集BE/EAC风险变异

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  浆细胞样树突状细胞(pDCs)和CD4⁺记忆T细胞特异性关联BE风险

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  柱状分化细胞标记物(REG4/CDH17/MUC17)在肠化生细胞中高表达

临床转化价值

该研究首次系统解析了遗传风险变异在BE/EAC发展中的细胞类型特异性效应，证明EAC进展更依赖局部细胞过程而非BE的全身因素。肠化生细胞中OLFM4⁺/REG4⁺群体的鉴定为EAC早期预测提供了新型分子标志物，其诊断价值值得后续验证。研究还提示靶向肿瘤微环境中CAFs和特定免疫细胞的干预策略可能阻断癌变进程。

技术方法概要

研究纳入5例BE和4例EAC患者的病变组织及配对正常样本，采用10x Genomics Chromium平台进行单细胞转录组测序。通过Seurat进行聚类分析，inferCNV推断拷贝数变异，Monocle3构建发育轨迹。整合BEACON联盟GWAS数据(11,208例BE和5,582例EAC)，使用LDSR方法分析细胞类型特异性遗传风险富集。