靶向α5β1整合素调控纤维连接蛋白胞外基质增强免疫检查点阻断抗肿瘤疗效的研究

本研究针对免疫检查点抑制剂(ICB)疗效受限的关键问题，通过靶向α5β1整合素调控纤维连接蛋白(FN1)胞外基质(ECM)，揭示了ECM重塑增强CD8+ T细胞跨内皮迁移的新机制。研究人员采用功能阻断性α5β1抗体联合PD-L1抑制剂，在乳腺癌模型中显著提升治疗效果，临床数据分析显示ITGA5高表达与atezolizumab疗效负相关。该研究为克服肿瘤免疫治疗耐药性提供了新的ECM调控策略，具有重要转化价值。

　　

在肿瘤免疫治疗领域，免疫检查点阻断疗法虽然改变了部分癌症的治疗格局，但响应率低和获得性耐药仍是重大挑战。特别是在三阴性乳腺癌(TNBC)等实体瘤中，致密的胞外基质(ECM)构成了物理屏障，阻碍了细胞毒性T细胞的浸润和功能发挥。这种"冷肿瘤"表型与ECM主要成分纤维连接蛋白(FN1)的异常沉积密切相关，而整合素α5β1作为FN1的关键受体，在ECM组装和维持中发挥核心作用。Kabir A. Khan等研究团队在《Cell Reports Medicine》发表的这项研究，正是针对这一治疗瓶颈展开的系统性探索。

研究采用了多种关键技术方法：通过单细胞RNA测序分析乳腺癌微环境中整合素表达谱；建立体外内皮细胞-免疫细胞共培养模型研究跨内皮迁移机制；开发鼠源化α5β1抗体进行临床前疗效评估；利用多中心免疫治疗临床试验队列进行生物标志物分析。样本来源包括Genentech开展的IMvigor210等10余项atezolizumab临床试验队列。

研究结果部分包含以下重要发现：

"Blocking mature fibronectin increases CD8⁺ T cell trafficking across the endothelium"部分证实，α5β1抗体处理可减少DOC不溶性成熟FN1纤维形成，通过免疫荧光观察到内皮细胞表面网状FN1结构的显著破坏。体外实验显示，这种ECM重塑使CD8⁺ T细胞跨内皮迁移增加2倍，且与CXCL12协同增强该效应。

"α5β1 antibody plus PD-L1 blockade improves efficacy in preclinical breast cancer"部分显示，在E0771乳腺癌模型中，α5β1抗体单药即产生15%完全缓解(CR)，与PD-L1抗体联用将CR率提升至38%，显著优于单药组。生存分析证实两组药物存在协同效应，且诱导了免疫记忆。

"α5β1 and PD-L1 blockade reduces terminally exhausted CD8⁺ T cells in tumors"部分通过流式细胞术发现，联合治疗可逆转PD-L1单药导致的PD-1⁺TIM-3⁺终末耗竭CD8⁺ T细胞增加现象，维持效应T细胞功能。

"High ITGA5 expression associates with poorer survival in several immunotherapy clinical trials"部分对10项临床试验的回顾性分析表明，在atezolizumab治疗组(单药或联合化疗/抗血管治疗)中，ITGA5高表达患者总生存显著较差，而在对照组无此差异，提示ITGA5可作为预测标志物。

研究结论部分强调，这项工作首次阐明α5β1介导的FN1基质重塑可通过多重机制增强免疫治疗效果：增加血管通透性促进药物渗透、减少胶原沉积改善T细胞浸润、逆转T细胞耗竭状态。临床前数据支持将ECM调节剂与ICB联用的转化价值，而ITGA5表达谱分析则为精准筛选潜在获益人群提供了依据。值得注意的是，这种策略在不同肿瘤模型中的响应差异，提示需要结合肿瘤免疫表型进行个体化治疗。该研究为克服ECM相关的免疫治疗耐药提供了新思路，其临床转化将有望扩大免疫治疗获益人群。