登革病毒感染重塑先天免疫基因表达基线影响疫苗应答与疾病易感性

本研究针对登革疫苗TAK-003在血清阴性个体中免疫原性较低的关键问题，通过全基因组微阵列和RNA测序技术，首次揭示野生型登革病毒（DENV）感染会持久重编程先天免疫基因表达（如ISGs、细胞周期相关基因），而减毒疫苗TAK-003则无此效应。该发现发表于《Med》期刊，不仅解释了疫苗应答差异的免疫学机制，更提示先天免疫重编程可能影响继发感染严重程度，为疫苗优化和疾病防控提供新视角。

　　

在热带地区肆虐的登革热一直是全球公共卫生的重大挑战，这种由四种血清型登革病毒（DENV-1至DENV-4）引起的疾病，每年导致数百万感染病例。虽然多数感染无症状，但约5%会发展为威胁生命的重症登革热。令人困惑的是，所有完成3期临床试验的登革疫苗（包括已获批的TAK-003）都显示出"免疫悖论"现象——在既往感染过登革的血清阳性个体中效果显著，而在血清阴性个体中保护力却大打折扣。更奇怪的是，即便血清阴性者接种首剂疫苗后产生抗体，第二剂接种后的免疫应答仍无法达到血清阳性者单剂接种的水平。这个谜团背后，是否隐藏着病毒感染与疫苗接种对免疫系统影响的本质差异？

为解开这个谜题，Eugenia Z.Ong团队开展了一项突破性研究。他们发现，野生型DENV感染会像"免疫系统雕刻师"般，在人体内留下持久的表观遗传印记，而减毒疫苗却做不到这一点。这种差异最终发表在顶级期刊《Med》上，为疫苗优化和疾病防控提供了全新视角。

研究人员采用多队列联合分析策略，主要技术方法包括：1）对TAK-003疫苗II期临床试验（DEN-210）队列进行全基因组微阵列分析；2）在新加坡两个独立健康人群队列中进行全血RNA测序验证；3）使用25色流式细胞术和单细胞RNA测序（scRNA-seq）解析免疫细胞亚群差异。所有队列均通过中和试验或ELISA严格区分血清状态。

研究结果层层递进地揭示了关键发现：

抗体应答差异

通过分析DEN-210队列26名志愿者（19名血清阴性，7名血清阳性）的免疫应答动态，发现除DENV-2外，血清阴性者接种两剂TAK-003后的中和抗体滴度仍显著低于血清阳性者单剂接种水平。特别是针对DENV-1、-3和-4的抗体应答差异最为明显，这种差异甚至在抗体滴度基线相近时仍然存在。

宿主应答特征

全基因组微阵列显示，血清阴性者对首剂疫苗的转录应答在接种后第6天达到高峰，随后恢复基线；而血清阳性者应答更强烈且持续至第90天，主要表现为自然杀伤（NK）细胞相关基因上调和髓系细胞基因下调。引人注目的是，血清阴性者第二剂接种后的基因表达模式与血清阳性者首剂接种后的模式几乎无重叠，提示疫苗接种未能复制自然感染诱导的免疫重编程。

基线转录组差异

三个独立队列（DEN-210和两个新加坡队列）的RNA-seq数据一致显示，血清阳性者在接种前就存在显著的基因表达差异：细胞周期相关基因模块（M4.1和M4.5）表达上调，而单核细胞/树突状细胞相关模块（M11、M37、M165）和干扰素刺激基因（ISGs，如RSAD2/viperin、IFIT1、IFIT3）表达下调。这种差异与免疫细胞比例无关，而是功能性的基因表达重编程。

单细胞解析

通过8万多个外周血单个核细胞（PBMC）的scRNA-seq分析，发现差异表达基因在CD14⁺CD16⁺单核细胞和树突状细胞中富集，特别是先天免疫相关基因的"表达沉默"最为显著。这种细胞类型特异性模式解释了为何血清阳性者对疫苗抗原更敏感。

研究结论深刻揭示了自然感染与疫苗接种的本质差异：野生型DENV感染会持久重编程先天免疫基因表达，形成"免疫记忆"，而减毒疫苗TAK-003则无法诱导类似改变。这种重编程可能通过两种途径影响疾病进程：一方面降低抗病毒基因表达，增强疫苗株在淋巴器官中的复制，从而提升血清阳性者的抗体应答；另一方面也可能增加对野生型病毒感染的易感性，加剧继发感染严重程度。

该研究首次系统阐明了登革疫苗免疫原性差异的分子基础，为改进疫苗策略提供了新靶点。更重要的是，这种先天免疫重编程现象可能普遍存在于其他病毒感染中，为理解"感染后免疫增强"或"抗体依赖性增强（ADE）"等复杂免疫现象提供了全新框架。未来研究需要进一步明确：重编程是否随感染次数累积而变化？能否通过佐剂模拟这种效应提升疫苗效果？这些问题的解答将推动下一代广谱抗病毒疫苗的设计。