MACF1基因变异的临床与基因型-表型关联分析：从结构域功能到组织特异性表达的致病机制

来自多机构的研究团队针对MACF1基因变异开展了一项突破性研究，通过45例患者队列分析和功能实验，揭示了EF-hand/GAR结构域变异通过毒性功能获得效应导致特征性脑畸形，并首次发现Plakin结构域双等位变异与复杂神经发育综合征的关联。研究结合RNA测序和ChIP技术，证实了5种MACF1异构体的区域特异性表达模式，为临床异质性提供了分子解释。

　　

微管-肌动蛋白交联因子1（MACF1）作为spectraplakin家族的重要成员，在脑发育中扮演关键角色。这项研究揭示了该基因变异的精妙致病机制：当锌结合残基发生杂合错义变异时，其生长停滞特异性2（Gas2）相关结构域（GAR）与微管的异常互作会引发独特的皮质-脑干畸形。更引人注目的是，EF-hand结构域的^{de novo}变异通过增强微管结合能力产生毒性功能获得效应。

研究团队分析了45例携带MACF1变异的个体，发现双等位变异主要影响Plakin结构域，与涉及中枢及周围神经系统的复杂神经发育综合征相关。通过人类胎儿脑组织的RNA测序和染色质免疫沉淀（ChIP）分析，鉴定出5种具有区域表达偏好的转录本异构体。这些异构体虽共享第2外显子，但具有不同的转录起始位点——正是这种表达模式的差异，解释了为何某例携带外显子1纯合无义变异（MACF1-204: c.70C>T [p.Arg24*]）的患者会表现出额叶优势的无脑回畸形。

该研究创新性地提出：MACF1相关疾病的临床表现严格取决于变异影响的具体蛋白结构域及其转录本表达水平。这一发现为理解大型多功能蛋白基因的致病机制提供了范式，对临床遗传诊断具有重要指导价值。