高血压诱导肝组织微环境异质性的单细胞多组学解析

本研究针对高血压(HTN)诱发肝损伤的分子机制不明问题，通过单细胞多组学技术(scRNA-seq/scATAC-seq)联合组蛋白修饰测序(ChIP-seq)，首次发现HTN特异性肝细胞亚群"Hepatocytes_1"，鉴定出UPB1、CYP3A4等5个关键致病基因，揭示其通过顺式调控元件(CREs)和转录因子(TF)网络驱动基因表达的分子机制，为HTN相关肝病防治提供新靶点。

　　

高血压作为全球约10亿人罹患的慢性病，其并发症导致的死亡率与传染病相当。尽管药物可控制血压，但高血压对肝脏等器官的隐性损害常被忽视——约50%高血压患者合并非酒精性脂肪肝，两者间的因果关系却始终成谜。肝脏作为接受心脏25%血液供应的器官，对血压波动异常敏感，但传统研究难以解析高血压如何改变肝细胞亚群的分子特征。这正是本研究通过单细胞多组学技术试图揭开的黑箱。

研究人员整合单细胞转录组(scRNA-seq)、染色质可及性(scATAC-seq)及组蛋白修饰(ChIP-seq)数据，分析高血压与正常肝组织的微环境差异。实验样本包括ENCODE数据库的正常肝组织数据和高血压患者肝组织样本，通过生物信息学方法进行跨平台匹配。

细胞异质性揭示高血压相关肝细胞亚群

通过8,920个HTN和7,309个正常肝细胞的聚类分析，发现高血压细胞在"Hepatocytes_1"亚群占比高达85.3%，而正常细胞主要富集于"Hepatocytes_2"。轨迹分析显示Hepatocytes_1_normal处于分化早期阶段，暗示高血压促使肝细胞状态转变。

关键致病基因的鉴定

差异表达分析筛选出5个与脂肪酸代谢相关的标志基因：UPB1(参与嘧啶代谢)、SDS(丝氨酸代谢)、PCCA、CYP3A4(药物代谢酶)和PPARGC1A。其中CYP3A4作为降压药非洛地平的作用靶点，其过表达可能降低药物敏感性。

染色质开放特征的动态变化

scATAC-seq发现HTN细胞启动子区域("Promoter" peaks)占比达16.8%，显著高于正常细胞(8.3%)。在CYP3A4基因转录起始位点(TSS)上游，HTN细胞呈现更广泛的染色质开放区域，这与其高表达相关。

组蛋白修饰指导的调控网络

通过H3K4me3(启动子标记)和H3K4me1/H3K27ac(增强子标记)注释调控元件：

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  CYP3A4启动子富集5个TF结合 motif，形成调控网络驱动其高表达

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  胆汁酸受体NR1H4通过增强子调控UPB1，可能缓解HTN引发的代谢紊乱

这项研究首次绘制高血压肝组织的单细胞多组学图谱，提出"Hepatocytes_1"可作为高血压肝损伤的早期监测指标。发现的CREs-TF-基因三级调控网络，不仅解释CYP3A4等基因的异常表达机制，更为干预高血压相关肝病提供新思路——通过CRISPR编辑关键增强子或人工合成启动子片段，可能逆转病理基因表达模式。该成果发表于《Molecular Therapy Nucleic Acids》，为慢性病研究提供了多组学整合分析的范式。