综述：FBXW5在人类疾病中的结构与功能

这篇综述系统阐述了F-box/WD40重复蛋白5（FBXW5）作为SCF（Skp1-Cul1-F-box）泛素连接酶复合体的关键组分，通过调控底物泛素化降解参与癌症、神经退行性疾病和器官损伤的分子机制，重点探讨了其在Hippo、mTORC1和MAPK信号通路中的双向调控作用，为靶向蛋白降解治疗策略提供了新视角。

　　

FBXW5：细胞稳态的分子守门人与疾病治疗的黄金靶点

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   引言

   作为F-box蛋白家族的特殊成员，FBXW5凭借其独特的F-box结构域和WD40重复序列，成为SCF E3泛素连接酶复合体的核心组件。这个分子机器通过精准标记特定蛋白质进行泛素化降解，在细胞周期调控、信号转导和应激反应中扮演着决定性角色。与家族其他成员如FBXW7和β-TrCP不同，FBXW5展现出独特的双重人格——既能促进肿瘤发展，又能保护神经元存活，这种矛盾特性使其成为当前生物医学研究的热点。

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   FBXW5的生物学特性

2.1 结构解析

FBXW5的分子构造堪称自然界的精密设计：N端的F-box结构域如同"分子挂钩"，专门结合SCF复合体中的SKP1蛋白；C端的WD40重复序列则形成β-螺旋桨结构，像"分子雷达"般识别特定底物。冷冻电镜研究揭示，当FBXW5与SKP1结合时，整个复合体会发生优雅的构象变化，为后续的泛素转移搭建完美舞台。更精妙的是，FBXW5还能通过磷酸化和neddylation等翻译后修饰，像接受"分子调音"般精细调节自身活性。

2.2 功能机制

FBXW5的"工作方式"充满智慧：在癌症中，它像精准的"分子剪刀"般降解抑癌蛋白DLC1和AQP3，激活RhoA-ROCK和PDPK1-AKT-mTOR通路；在帕金森病模型中，它又化身" autophagy开关"，通过调控TSC2-mTORC1轴影响神经元存活。这种功能多样性源于其独特的底物识别机制——不仅能直接结合磷酸化降解信号，还能作为"分子平台"促进TRAF6对ASK1的K63泛素化，从而精细调控MAPK级联反应。

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   FBXW5与疾病网络

3.1 癌症中的双面角色

在胃癌中，FBXW5像"肿瘤帮凶"般同时破坏两个防御系统：一方面降解LATS1/2解除Hippo通路对YAP/TAZ的抑制，另一方面激活FAK-Src信号促进转移。乳腺癌中则通过PI3K/AKT通路加速KLF13降解，关闭铁死亡防御机制。最令人惊讶的是在肝癌中的"变脸"表演——通过清除水通道蛋白AQP3，意外激活自噬抑制信号，为肿瘤细胞提供"保护伞"。

3.2 神经系统守护者

在脊髓损伤模型中，FBXW5如同"炎症放大器"，增强小胶质细胞中p38/JNK磷酸化；而在帕金森病中却展现"神经保护"特性，其抑制剂可激活TSC2介导的自噬清除错误折叠蛋白。这种看似矛盾的行为揭示了环境依赖性调控的精妙——就像"分子变色龙"般根据细胞微环境切换功能。

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   治疗策略新视野

   针对FBXW5的干预策略充满创意：

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     上游调控：使用NAE抑制剂MLN4924阻断SCF复合体nedd化，如同"断其粮草"

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     精准打击：开发分子胶水破坏FBXW5与底物相互作用，类似"特洛伊木马"

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     合成致死：针对FBXW5高活性肿瘤，联合使用mTOR抑制剂和铁死亡诱导剂

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   展望未来

   FBXW5研究仍有许多待解之谜：其底物选择性的"分子密码"、组织特异性调控的"方言差异"、以及在代谢疾病中的潜在角色。随着冷冻电镜和AlphaFold等技术的进步，未来可能设计出特异性"分子镊子"精确调控其活性。这个看似微小的蛋白质，正为癌症和神经退行性疾病的治疗开启一扇全新的大门。