年龄依赖性皮质GABA能神经元失调在精神分裂症中的复杂调控机制

本研究通过整合14个转录组数据集（1,408例样本），首次系统揭示了精神分裂症(SCZ)患者皮质GABA能神经元亚型（PVALB/SST/VIP）存在年龄依赖性改变：年轻患者(<70岁)表现为细胞比例减少和转录下调，而老年患者(≥70岁)则呈现相对保留现象。研究创新性采用多模态验证策略（bulk/snRNA-seq/FISH），为SCZ的年龄分层诊疗提供了分子依据。

　　

在神经精神疾病研究领域，精神分裂症(SCZ)始终是科学家们攻坚的重点难题。这种影响全球约1%人口的疾病，以幻觉妄想等阳性症状、情感淡漠等阴性症状以及认知功能障碍为典型表现。更令人担忧的是，早发SCZ患者往往面临更严重的临床症状和更差的预后。数十年来，研究者们逐渐将目光聚焦在大脑皮层中一类特殊的神经元——GABA能抑制性神经元（γ-氨基丁酸能神经元）上，特别是其中表达小清蛋白(PVALB)和生长抑素(SST)的亚型。这些神经元如同交响乐团中的指挥，精确调控着大脑神经网络的节奏，它们的异常与SCZ患者的认知缺陷密切相关。

然而，关于SCZ中GABA能神经元的变化存在诸多未解之谜：究竟是神经元数量减少，还是单个神经元的基因表达改变？这些变化是否随年龄动态演变？不同发病年龄的患者是否存在差异？这些问题直接关系到我们对SCZ病理机制的理解和精准治疗策略的开发。正是基于这些关键科学问题，由Daniel Kiss领衔的国际研究团队展开了这项规模空前的多组学研究，相关成果发表在《Biological Psychiatry Global Open Science》上。

研究团队运用三大关键技术展开攻关：首先整合14个转录组数据集（包括672例SCZ和736例对照），涵盖bulk RNA-seq、单核RNA测序(snRNA-seq)和激光显微切割测序(FISH+LCM-seq)三种技术平台；其次采用Marker Gene Profile(MGP)算法进行细胞比例去卷积，并通过匹配供体的snRNA-seq和立体定位细胞计数验证准确性；最后通过年龄分层（<70岁和≥70岁）的meta分析揭示发育动态规律。样本来源于PsychENCODE等八大国际脑库，覆盖前额叶皮层(DLPFC)、前扣带回皮层(ACC)等多个脑区。

研究结果部分呈现了一系列重要发现：

"Proportions of GABAergic neuron subtypes can be deconvolved from human brain bulk RNAseq data"：通过多模态验证，证实MGP算法能可靠估计PVALB/SST神经元比例（与snRNA-seq相关性R=0.37-0.61），为后续大样本分析奠定方法学基础。

"Cohort-dependent differences in PVALB and SST cell proportions in schizophrenia"：发现年轻死亡者为主的队列（平均年龄<50岁）普遍显示SCZ患者PVALB/SST细胞减少，而老年队列（平均>70岁）则呈现相反趋势。

"SCZ-associated changes in PVALB and SST cell proportions vary with subject age"：年龄分层显示，<70岁SCZ患者PVALB/SST比例显著降低（β=-0.25~-0.29），而≥70岁患者反而轻度增加（β=0.15-0.18），呈现明显的年龄交互效应。

"snRNAseq and FISH stereology corroborate age-dependent PVALB and SST cell proportion and density differences in schizophrenia"：单核测序证实年轻SCZ患者PVALB/snCTP降低22-29%，FISH显微计数显示PVALB细胞密度减少31%（p=0.025）。

"Earlier onset of SCZ is associated with reduced PVALB and SST cell proportions"：发病年龄与神经元损失显著相关，早发SCZ患者的PVALB比例更低（R=0.18-0.24）。

"Cell-intrinsic transcriptional changes within GABAergic cell subtypes in schizophrenia"：年轻SCZ患者SST/VIP神经元出现特异性转录下调（log₂FC=-0.37~-0.46），而PVALB mRNA变化存在队列异质性。

这项研究的重要发现在于揭示了SCZ中GABA能神经元紊乱的"双阶段模型"：年轻患者同时存在细胞数量减少（PVALB/SST）和功能受损（SST/VIP转录下调），而老年患者则表现出相对的细胞保存现象。这种年龄依赖性变化提示SCZ可能加速了GABA能神经元的衰老进程，早发患者更易遭受严重的神经元损失。从转化医学角度看，研究不仅为解释SCZ临床症状异质性提供了细胞层面的解释，更提示针对不同年龄患者可能需要差异化的治疗策略——年轻患者可能需要神经保护干预，而老年患者则应关注功能调控。此外，建立的多模态分析框架为其他精神疾病研究提供了范式参考。

值得注意的是，研究发现老年SCZ患者在部分队列中表现出的GABA能神经元"增加"，更可能是长期药物治疗的神经保护效应或生存偏倚所致，这为抗精神病药物的神经保护作用研究开辟了新思路。而PVALB/SST神经元损失与早发症状的强关联，则提示这些细胞亚型可能成为预测疾病严重程度的生物标志物。未来研究需要结合纵向设计，进一步阐明GABA能神经元动态变化与临床症状演变的因果关系，为开发年龄特异性的精准治疗策略提供理论依据。