Aurora B激酶抑制剂通过诱导多倍体化和端粒缩短双重机制靶向HER2扩增型乳腺癌

本研究针对HER2扩增型乳腺癌治疗耐药性问题，探索了选择性Aurora B激酶抑制剂AZD1152-HQPA的抗癌机制。研究人员通过多组学分析发现，药物可诱导多倍体化（8N/16N）、端粒缩短及hTERT/TERRA下调，并揭示AURKB-MYC-hTERT调控轴。该研究为靶向端粒维持系统的新型抗癌策略提供了理论依据。

　　

乳腺癌长期占据女性恶性肿瘤发病率和死亡率首位，其中HER2扩增亚型因侵袭性强、易复发转移而备受关注。尽管抗HER2靶向治疗取得进展，但约20%患者仍面临一年内复发的困境。与此同时，科学家们发现多倍体巨癌细胞（PGCCs）在37%实体瘤中广泛存在，这种特殊细胞状态既能促进肿瘤进化，又可能成为"阿喀琉斯之踵"——这为开发靶向多倍体脆弱性的疗法提供了全新思路。

在这项发表于《Biomedicine》的研究中，伊朗伊斯兰阿扎德大学的Somayeh Alsadat Tara团队将目光聚焦于Aurora B激酶。作为染色体乘客复合体（CPC）的核心组分，Aurora B不仅是基因组稳定性的"守护者"，其异常表达更与多种癌症不良预后相关。但令人困惑的是，这个调控有丝分裂的关键激酶，如何影响端粒（染色体末端的保护结构）这一"细胞生物钟"的运转？这个问题至今仍是未解之谜。

研究人员采用生物信息学分析结合体外实验的多维度策略。通过GEPIA2等数据库挖掘临床意义，选用SK-BR-3（HER2+）和MCF-7（HER2-）细胞系进行功能验证。关键技术包括流式细胞术检测DNA含量和ROS水平、实时定量PCR分析端粒相对长度（RTL）、Transwell迁移实验以及Western blot验证蛋白互作网络。

Aurora B作为HER2扩增型乳腺癌预后标志物

生物信息学分析揭示Aurora B高表达仅与HER2+患者不良预后显著相关（HR=3.6）。STRING数据库显示HER2可能通过MYC和survivin蛋白与Aurora B形成间接互作网络，这为后续机制研究提供了线索。

AZD1152-HQPA抑制肿瘤增殖与长期存活

晶体紫染色显示药物呈剂量依赖性抑制细胞活力，克隆形成实验证实25nM AZD1152-HQPA可使SK-BR-3集落形成近乎完全消失。值得注意的是，MTT法因多倍体化导致的细胞体积增大而低估了药物效果，这一方法学发现对同类研究具有警示意义。

诱导细胞多倍体化与有丝分裂灾难

流式细胞术显示药物处理48小时后，SK-BR-3细胞出现渐进性内复制，16N细胞比例超过8N；而MCF-7细胞在10nM即达平台期。DAPI染色观察到微核、核芽等典型有丝分裂异常特征。进一步研究发现TP53野生型的MCF-7细胞通过p53依赖的检查点激活限制了多倍体化程度，而TP53突变的SK-BR-3则持续内复制直至死亡。

触发端粒缩短及hTERT调控网络失调

实时PCR检测显示药物使端粒相对长度缩短50%以上，hTERT mRNA下调2-3倍。Western blot证实MYC和hTERT蛋白协同减少。磷酸化位点分析发现，在所有已知hTERT转录因子中，唯有MYC能被Aurora B磷酸化（Ser67位点），这支持了"AURKB-MYC-hTERT"调控轴的假说。TERRA（端粒重复序列RNA）的显著下调为端粒失保护提供了新解释。

加剧氧化应激与迁移抑制

DCFH-DA检测显示SK-BR-3细胞的ROS水平升高至80%，可能通过氧化损伤加速端粒缩短。Transwell实验证实药物独立于增殖抑制的抗迁移效果，这与既往报道的Aurora B-OCT4/AKT/GSK3β/Snail1通路调控EMT（上皮-间质转化）的机制相符。

这项研究首次系统阐释了Aurora B抑制剂通过"有丝分裂破坏-端粒攻击"的双重机制发挥抗癌作用。特别值得注意的是，药物对HER2+/TP53突变型细胞的特异性杀伤，为临床难治性乳腺癌提供了精准治疗思路。发现的AURKB-MYC-hTERT调控轴不仅解释了端粒缩短的分子基础，更揭示了MYC作为"磷酸化开关"协调基因组稳定性与细胞永生化的重要功能。

研究也存在若干待解问题：cenRNA（着丝粒RNA）在人类癌细胞端粒维持中的角色是否与小鼠胚胎干细胞一致？Aurora B如何特异性识别hTERT启动子区的组蛋白H3？这些问题的解答将推动靶向端粒疗法的发展。随着AZD1152-HQPA（Barasertib）已进入血液肿瘤临床II期试验，该研究为其拓展至实体瘤适应症提供了强有力的理论支撑。未来通过开发Aurora B抑制剂与抗HER2药物的联用方案，或可突破当前乳腺癌治疗的瓶颈。