血液转录组分析揭示治疗抵抗性抑郁症（TRD）具有独特的非编码RNA上调与免疫下调分子亚型

本研究发现治疗抵抗性抑郁症（TRD）患者存在独特的转录组特征：非编码RNA（ncRNA）相关基因显著上调，而涉及免疫应答、表观遗传调控的蛋白编码基因普遍下调。细胞反卷积分析进一步证实TRD患者具有特殊的免疫细胞比例改变（如中性粒细胞、NK细胞减少，CD4+ T细胞增多）。该研究为TRD的分子分型、生物标志物开发及个性化治疗策略提供了关键证据。

　　

Highlight

研究参与者与临床评估

本研究纳入了来自PROMPT联盟（Toward PrecisiOn Medicine for the Prediction of Treatment response in major depressive disorder through stratification of combined clinical and -omics signatures）的300名高加索裔重度抑郁症（MDD）患者，所有病例均来自意大利布雷西亚IRCCS Fatebenefratelli医院的回顾性队列。纳入标准为符合《精神疾病诊断与统计手册第四版》（DSM-IV）中中度至重度MDD的诊断。

研究及队列描述

经质量控制后，最终分析共包括293名患者，其中150人被归类为治疗抵抗性抑郁症（TRD），143人为非TRD。该队列以女性为主（占71.3％），TRD与非TRD患者的性别分布相近。与对照组相比，TRD患者年龄更大、发病年龄更早、症状更严重、复发次数更多，且人格障碍和共病的患病率更高。队列的其他社会人口学和临床特征详见补充表S1。

讨论

本研究探讨了与TRD相关的全血转录组变化。为全面理解TRD相关的基因与功能，我们采用了两种互补的分析方法：差异表达分析（DEA）和加权基因共表达网络分析（WGCNA）。结合这两种方法可通过交叉验证增强研究结果的可靠性，并提供独特而互补的生物学见解。两种方法之间的高度重叠进一步增强了我们对所识别出的生物学通路（如免疫应答、RNA加工和表观遗传调控）的信心，并表明TRD具有独特的分子基础，主要表现为免疫系统功能受到广泛抑制。

局限性

RNA测序是在全血样本上进行的，这可能无法完全反映大脑中发生的机制性变化。尽管如此，已有研究报告指出血液标志物在预测精神疾病存在方面具有较好的效能（Ali et al., 2024; Lai et al., 2016）。纳入具有不同社会人口学特征和抑郁症治疗历史的患者可能对结果产生潜在影响。为减轻这一影响，我们通过统计模型对多个协变量进行了严格评估。

结论

据我们所知，这是首个全面比较TRD与非TRD患者的大样本量全转录组研究，并在分析中控制了多项协变量。我们识别出TRD中存在广泛的转录组重构，凸显了免疫失调、表观遗传改变以及非编码RNA（ncRNA）贡献增加在TRD病理生理中的核心作用。TRD患者先天免疫应答的减弱可能解释其对常规抗抑郁药物缺乏反应的原因，并提示免疫调节疗法或表观遗传干预可能成为潜在的治疗策略。