解码抗NMDAR脑炎的蛋白质组学标记物：潜在治疗靶点的计算识别与通路分析

这篇研究通过整合蛋白质组学与孟德尔随机化(MR)分析，首次系统鉴定了37个与抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎(NMDAR-E)风险相关的血浆蛋白标志物，重点验证了SIRPA、LGALS3等5个核心靶点在抗体驱动的神经炎症中的动态表达，为开发多靶点治疗方案提供了新思路。研究创新性结合遗传流行病学、单细胞转录组(CD20+ B细胞富集)及跨物种实验(小鼠侧脑室注射模型)，揭示了蛋白质生物标记物在自身免疫性脑炎中的病理机制。

　　

亮点

本研究通过全蛋白质组孟德尔随机化(MR)与实验验证的交叉验证策略，首次绘制了抗NMDAR脑炎(NMDAR-E)的蛋白质标志物图谱。在734个血浆蛋白中锁定37个风险相关因子，其中SIRPA、LGALS3和CASP3的升高与TREM2、IL1RN的降低最具病理意义。

材料与方法

研究设计如图1所示：1) 整合5项大规模蛋白质定量性状位点(pQTL)研究数据；2) 采用反向因果检验、贝叶斯共定位分析验证靶点；3) 通过患者来源抗NMDAR-IgG刺激HMC3小胶质细胞模型和小鼠侧脑室注射模型进行功能验证；4) 结合单细胞表达谱(CD16⁺单核细胞显著富集)和蛋白互作网络(PPI)筛选可成药靶点。

筛选NMDAR-E因果蛋白

所有遗传工具变量F统计量>10。经FDR校正后，15个上调蛋白(如LGALS3、CASP3)和22个下调蛋白(如TREM2)与疾病风险显著相关。共定位分析确认SIRPA等5个核心蛋白与NMDAR-E共享因果变异(P_H4>0.8)。

讨论

该研究突破性地发现：1) 微胶质细胞中LGALS3的抗体诱导性上调可能通过半乳糖凝集素-3通路加剧神经炎症；2) 阿尔茨海默病相关蛋白TREM2在NMDAR-E中呈现保护性下调；3) 癌症治疗靶点SIRPA在自身免疫中具有双刃剑效应。

结论

这项融合计算生物学与实验神经科学的研究，不仅为NMDAR-E提供了新型生物标记物组合(SIRPA/LGALS3/TREM2)，更通过"遗传预测-细胞模型-动物验证"三级证据链，为开发靶向血脑屏障的精准疗法奠定基础。