NB-4细胞系中MYC/PVT1/CCDC26基因在标记染色体上扩增的Hi-C三维基因组学解析及其在急性髓系白血病中的致病机制

【编辑推荐】本研究通过原位高通量染色体构象捕获（Hi-C）技术，首次揭示急性髓系白血病（AML）NB-4细胞系中MYC原癌基因与相邻PVT1/CCDC26在8q24.21区的共扩增现象，发现其通过标记染色体（marker chromosomes）和核内游离形式实现异位扩增，为AML中MYC异常激活提供了三维基因组学新证据，并提出Hi-C可作为ecDNA（extrachromosomal DNA）筛查工具。

　　

Highlight

本研究探索了急性髓系白血病（AML）细胞中MYC基因的异位扩增现象。复杂核型作为AML的高危因素，常伴随染色体缺失、倒位、易位以及ecDNA（染色体外DNA）和标记染色体等异常。关键挑战在于：与缺失/易位等可追溯起源的变异不同，异位扩增的染色体来源往往难以确定。

方法

通过Hi-C三维基因组学技术分析NB-4细胞系，结合全基因组测序（WGS）和荧光原位杂交（FISH）验证。

结果

1. 1.

   核型分析：20个细胞均为高倍体（77-80），分为含t(8;9)(q24:q22)的1型（15个细胞）和-8缺失的2型（4个细胞）。

2. 2.

   Hi-C发现：8q24.21区存在涉及PVT1-CCDC26的倒位，以及MYC/PVT1/CCDC26的共扩增片段。

3. 3.

   空间定位：这些基因不仅存在于8号染色体，还分布于核内其他区域（如标记染色体）。

4. 4.

   FISH验证：确认MYC/PVT1/CCDC26在正常8号染色体和多个标记染色体上的共定位。

讨论

• MYC可能通过未知机制向标记染色体迁移，而不仅限于双微体（dmins）

• 异位扩增是AML中反复出现的致癌模式，而非常规认知中仅发生于实体瘤的现象

• 提出Hi-C作为筛查ecDNA相关异常的新方法

Conclusion

8号染色体的数量/结构异常可能先于MYC扩增发生。该研究为AML中三维基因组异常驱动致癌提供了新视角，未来将在更多AML细胞系和患者样本中验证此现象。