综述：活体药物：治疗应用的奇妙进化

《Cell Biomaterials》：Living drugs: A wonderful evolution for therapeutic applications

这篇综述系统阐述了活体药物（包括工程化细菌、病毒、免疫细胞等）在疾病治疗中的革命性潜力，重点探讨了其在癌症、感染性疾病和代谢紊乱中的精准靶向、免疫调节及协同治疗策略（如CAR-T、OVT、FMT等），同时分析了临床转化面临的挑战（如CRS、ICANS）和未来发展方向。

　　

活体药物：治疗应用的范式革新

引言

活体药物（Living drugs）作为生物治疗剂，涵盖工程化细菌、病毒、免疫细胞等生命实体，通过动态靶向和适应性干预重塑疾病治疗格局。其核心优势在于精准识别病变组织（如肿瘤缺氧区域）、原位产生治疗分子（如IL-2、TRAIL）及激活免疫应答（如DC疫苗、CAR-NK），同时规避传统疗法（化疗、放疗）的毒副作用。

免疫细胞疗法：工程化杀伤系统

CAR-T细胞通过基因修饰表达肿瘤特异性抗原受体（如CD19、BCMA），在血液肿瘤中实现完全缓解，但面临细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（ICANS）风险。最新进展将应用扩展至自身免疫病（如SLE），通过靶向B细胞（CD19）和浆细胞（BCMA）双重清除自身免疫抗体。NK细胞疗法凭借MHC非依赖性杀伤和低GVHD风险成为替代选择，但需克服体内持久性不足的缺陷。DC疫苗（如sipuleucel-T）通过呈递肿瘤抗原（如PAP）激活T细胞，在前列腺癌中延长生存期但应答缓慢。

病毒疗法：智能溶瘤与基因递送

溶瘤病毒（OV）如T-VEC（HSV-1改造）通过选择性复制裂解肿瘤细胞，并表达GM-CSF增强免疫浸润。新型工程化腺病毒（如GD55-LHPP）上调抑癌基因LHPP，诱导肿瘤细胞凋亡和自噬。噬菌体疗法针对耐药菌感染（如AB-SA01靶向金黄色葡萄球菌），但面临宿主范围窄和耐药性挑战。原虫靶向病毒（如GLV抑制贾第鞭毛虫）展现抗寄生虫潜力，但临床转化需解决递送和免疫激活问题。

细菌疗法：肿瘤微环境重塑者

工程化大肠杆菌（如Nissle 1917）通过同步裂解回路（SLC）释放CXCL16/CCL20，招募T细胞和DC至肿瘤。沙门氏菌（如VNP20009）搭载siRNA沉默PD-L1，增强放疗效果；与Fe₃O₄纳米颗粒联用可诱导铁死亡（ferroptosis）。光合细菌（如Rhodopseudomonas palustris）通过近红外（NIR）触发光热转化和ROS生成，实现诊疗一体化。肿瘤驻留菌群（如AUN consortium）通过物理破坏血管和免疫非依赖机制清除肿瘤，在免疫缺陷模型中仍有效。

其他活体药物：跨界创新

线粒体移植通过恢复细胞呼吸功能治疗代谢性疾病，而红细胞载体表达VHH单域抗体延长循环半衰期。干细胞工程（如iPSC衍生CAR-NK）提供可规模化免疫细胞来源，但需控制致瘤风险。原生生物（如弓形虫）通过下调MDR-1逆转肿瘤耐药性，但毒力基因（ROP16/ROP18）可能引发安全隐患。

挑战与未来方向

活体药物的临床转化受限于免疫清除（如中和抗体）、靶向精度（如实体瘤渗透）和监管复杂性。解决方案包括：

1. 1.

   合成生物学设计免疫逃逸模块（如CD47过表达）

2. 2.

   纳米材料辅助递送（如金-铂纳米酶包裹细菌）

3. 3.

   多组学指导患者分层（如微生物组-免疫互作分析）

4. 4.

   联合疗法（如OV+PD-1抑制剂+细菌疗法）

随着CRISPR-Cas9基因编辑和AI驱动设计的进步，活体药物正从概念验证迈向个性化医疗，有望在癌症（全球年死亡超1000万例）、耐药感染和自身免疫病领域实现突破性治疗。