全长Aβ42二聚体热力学与结构特征的增强采样及分子动力学研究揭示阿尔茨海默病淀粉样聚集机制

这篇研究通过分子对接（docking）、分子动力学（MD）、牵引分子动力学（SMD）和伞状采样（US）技术，首次系统分析了全长Aβ42二聚体的动态构象与结合自由能（-37.57 kcal/mol），揭示了Phe19-Leu34等关键非共价相互作用对淀粉样聚集的稳定机制，为阿尔茨海默病（AD）的早期寡聚体靶向治疗提供了新见解。

　　

Highlight

本研究结合增强采样与基于分子动力学（MD）的技术，首次对全长Aβ42二聚体的热力学和结构特征进行了系统性解析。

Experimental dimer structure

从冷冻电镜（cryo-EM）获得的全长Aβ原纤维结构（PDB ID: 5OQV）中提取生物活性二聚体，通过牵引分子动力学（SMD）模拟解离路径，并沿反应坐标系统筛选构象用于后续分析。

MD trajectory analysis

对四个独立MD轨迹（MD1-MD4）的骨架原子进行均方根偏差（RMSD）计算显示，所有体系在0.3–0.4 nm范围内达到平衡，证实了二聚体构象的稳定性。关键残基如Phe19和Leu34通过π-π堆叠和疏水作用显著贡献结合能，与实验观测的神经毒性机制一致。

Conclusion

通过多尺度模拟方法，我们量化了全长Aβ42二聚体形成的热力学稳定性（结合自由能-37.57 kcal/mol），揭示了驱动早期淀粉样聚集的原子级相互作用网络，为AD病理干预提供了新靶点。