基于体内自组装siRNA的TDP-43靶向治疗策略改善神经退行性疾病病理

来自国际研究团队的最新成果：针对TDP-43异常聚集导致的肌萎缩侧索硬化症(ALS)和额颞叶变性(FTLD)，研究人员开发了基于合成生物学的siRNA自组装递送系统。通过工程化肝细胞产生携带狂犬病毒糖蛋白(RVG)标记的小细胞外囊泡(sEVs)，实现了siRNA经血液循环跨越血脑屏障的靶向递送。动物实验证实该技术显著降低TDP-43病理蛋白沉积，改善运动功能，为神经退行性疾病提供了非侵入性基因治疗新方案。

　　

在神经退行性疾病研究领域，TAR DNA结合蛋白-43（TDP-43）的异常聚集是肌萎缩侧索硬化症(ALS)和额颞叶变性(FTLD)的重要病理特征。虽然靶向TDP-43的小干扰RNA(siRNA)具有治疗潜力，但如何实现其在中枢神经系统(CNS)的高效安全递送仍是重大挑战。

最新研究突破性地利用内源性小RNA加工机制，开发出体内自组装siRNA递送平台。科研人员对肝细胞进行基因改造，使其表达靶向TDP-43的siRNA，并将其封装入携带狂犬病毒糖蛋白(RVG)标记的小细胞外囊泡(sEVs)中。这些工程化囊泡进入血液循环后，借助RVG的靶向性穿越血脑屏障，实现CNS特异性递送。

在突变型TDP-43(M337V)病毒立体定向注射构建的小鼠模型中，体内自组装TDP-43 siRNA(IVSA-siR-TDP43)治疗显著减少了TDP-43蛋白聚集。病理学分析显示神经元损伤明显改善，同时动物运动功能获得实质性恢复。研究还采用腺相关病毒(AAV)递送系统实现IVSA-siR-TDP43的持续表达，证实了长期治疗效果。

该研究创新性地将合成生物学与天然递送系统相结合，建立了非侵入性、可持续的基因治疗平台。不仅为ALS和FTLD提供了新的治疗策略，其基于sEVs的递送技术对其它CNS疾病的治疗也具有重要借鉴意义。