SLC7A13-SLC3A1胱氨酸转运体在人类管腔型乳腺癌中的致癌机制及冷冻电镜结构解析

本研究针对管腔型乳腺癌激素治疗耐药性问题，揭示了SLC7A13-SLC3A1转运体通过促进胱氨酸摄取、增强GSH合成抑制铁死亡的致癌机制。研究人员结合临床数据分析、功能实验和2.64 ?冷冻电镜结构解析，发现该转运体在49.7%乳腺癌中过表达，其特异性底物结合口袋为靶向治疗提供结构基础。

　　

乳腺癌作为全球高发恶性肿瘤，管腔型（ER阳性）亚型占主要比例。虽然抗雌激素疗法有效，但约50%患者最终产生耐药。癌细胞通过增强胱氨酸摄取维持氧化还原平衡的机制，成为近年研究热点。其中SLC7A11-SLC3A2转运体已被证实参与三阴性乳腺癌耐药，但管腔型乳腺癌的关键转运体及其结构基础尚不明确。

南方科技大学医学院Jing Dong、Tianhao Shi等团队在《Protein》发表的研究，首次系统揭示了SLC7A13-SLC3A1转运体在管腔型乳腺癌中的致癌作用。研究人员通过分析METABRIC和TCGA数据库的2173例样本，发现19.7%病例存在SLC7A13基因扩增，49.7%呈现过表达，且与患者不良预后显著相关。功能实验表明，SLC7A13通过调控胱氨酸-GSH-GPX4轴抑制铁死亡，其冷冻电镜结构解析为靶向药物设计提供了关键依据。

研究采用三大关键技术：1）基于METABRIC和TCGA队列的临床数据分析；2）通过shRNA敲低和同位素标记质谱（检测²H-胱氨酸摄取）的功能验证；3）2.64 ?冷冻电镜解析SLC7A13-SLC3A1复合物结构，结合分子对接鉴定底物结合口袋。

SLC7A13在侵袭性管腔型乳腺癌中的扩增和过表达

临床数据分析显示，SLC7A13扩增患者总生存期显著缩短（HR=1.280），且与更高组织学分级相关（P<0.001）。不同于SLC7A11在基底型乳腺癌高表达，SLC7A13在管腔A/B亚型特异性高表达，雌激素刺激可剂量依赖性上调其表达（R=0.486）。

SLC7A13过表达增强乳腺癌细胞恶性行为

在MCF-7和T-47D细胞中，SLC7A13敲低使细胞增殖减少40-60%（SRB法），软琼脂成球能力下降55%。Western blot证实其伴侣蛋白SLC3A1在转运体功能中的必要性。

SLC7A13通过胱氨酸摄取降低ROS和铁死亡

同位素示踪显示敲低SLC7A13使胱氨酸摄取减少62%，GSH水平降低45%。C11-BODIPY染色证实脂质ROS增加2.3倍，GPX4蛋白下调。添加外源胱氨酸可逆转这些效应，证实其通过GSH合成途径抑制铁死亡。

SLC7A13-SLC3A1复合物的结构解析

冷冻电镜揭示该复合物呈异源四聚体构象（EMD-37596），SLC7A13具有典型LeuT折叠和12个跨膜螺旋。关键发现包括：1）鉴定Phe216/Ser219/Cys223等7个底物结合口袋残基；2）MST检测显示SLC7A13对胱氨酸亲和力（112.09 μM）低于SLC7A11（15.59 μM）；3）分子动力学模拟发现Ser219通过氢键参与底物识别。

讨论与意义

该研究首次建立SLC7A13-SLC3A1转运体与管腔型乳腺癌的关联，其结构解析为开发亚型特异性抑制剂奠定基础。特别值得注意的是，虽然SLC7A11在基底型乳腺癌作用明确，但SLC7A13在管腔型的独特作用提示乳腺癌不同亚型存在差异化的代谢脆弱性。研究者提出的"双链靶向"策略——同时抑制胱氨酸转运和GPX4活性，可能成为克服治疗耐药的新方向。冷冻电镜揭示的底物结合口袋特征，为设计变构抑制剂提供了精确模板。